Scielo RSS <![CDATA[Annali dell'Istituto Superiore di Sanità]]> http://www.scielosp.org/rss.php?pid=0021-257120110001&lang=en vol. 47 num. 1 lang. en <![CDATA[SciELO Logo]]> http://www.scielosp.org/img/en/fbpelogp.gif http://www.scielosp.org <![CDATA[<b>A critical evaluation of the process of drug discovery and evaluation</b>: <b>is the current approach the best possible one?</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100001&lng=en&nrm=iso&tlng=en <![CDATA[<b>Preface</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100002&lng=en&nrm=iso&tlng=en <![CDATA[<b>Innovative approaches to clinical development and trial design</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100003&lng=en&nrm=iso&tlng=en Pharmaceutical innovation is increasingly risky, costly and at times inefficient, which has led to a decline in industry productivity. Despite the increased investment in R&D by the industry, the number of new molecular entities achieving marketing authorization is not increasing. Novel approaches to clinical development and trial design could have a key role in overcoming some of these challenges by improving efficiency and reducing attrition rates. The effectiveness of clinical development can be improved by adopting a more integrated model that increases flexibility and maximizes the use of accumulated knowledge. Central to this model of drug development are novel tools, including modelling and simulation, Bayesian methodologies, and adaptive designs, such as seamless adaptive designs and sample-size re-estimation methods. Applications of these methodologies to early- and late-stage drug development are described with some specific examples, along with advantages, challenges, and barriers to implementation. Because they are so flexible, these new trial designs require significant statistical analyses, simulations and logistical considerations to verify their operating characteristics, and therefore tend to require more time for the planning and protocol development phase. Greater awareness of the distinct advantages of innovative designs by regulators and sponsors are crucial to increasing the adoption of these modern tools.<hr/>L'innovazione farmaceutica è sempre più rischiosa, costosa e a volte inefficace, il che ha portato ad una diminuzione della produttività industriale. Nonostante l'aumento degli investimenti nella ricerca e sviluppo da parte delle industrie, il numero delle nuove molecole che raggiunge l'autorizzazione per l'immissione sul mercato non è in aumento. I nuovi approcci allo sviluppo clinico e al piano di sperimentazione potrebbero avere un ruolo chiave per il superamento di alcune di queste sfide, attraverso il miglioramento dell'efficacia e la riduzione delle misure di attrition. L'efficacia dello sviluppo clinico può essere migliorata attraverso l'adozione di un modello più integrato che aumenti la flessibilità e massimizzi l'utilizzo di una maggiore conoscenza. Cruciali per questo modello di sviluppo di farmaci sono i nuovi strumenti, inclusi i modelli e la simulazione, le metodologie bayesiane e i progetti di adattamento, quali i disegni adattativi continui ed i metodi di rivalutazione della dimensione del campione. L'applicazione di questi metodi alla fase iniziale e finale dello sviluppo del farmaco è descritta con alcuni esempi specifici, insieme ai vantaggi, alle sfide e alle barriere all'implementazione. A motivo della loro flessibilità, questi nuovi progetti di sperimentazione richiedono analisi statistiche significative, simulazioni e considerazioni logistiche per la verifica delle caratteristiche operative e pertanto tendono ad aver bisogno di maggior tempo per la fase di pianificazione e di sviluppo del protocollo. Una maggiore consapevolezza dei vari vantaggi dei progetti innovativi da parte degli enti regolatori e degli sponsor è essenziale per una crescente adozione di questi moderni strumenti. <![CDATA[<b>The Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI)</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100004&lng=en&nrm=iso&tlng=en The Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) is a public-private partnership created in 2007 between the United States Food and Drug Administration (FDA) and Duke University for the purpose of identifying practices that will increase the quality and efficiency of clinical trials. The initiative was generated from the realization that the clinical trials system in the United States has been suffering as a result of increasingly longer study start-up times, slowing enrollment of patients into trials, increasing clinical trial costs, and declining investigator interest in participating in clinical trials. Although CTTI was created to address a crisis for US clinical research, it seeks to identify practice improvements that can be applied internationally, and is therefore engaging international collaborators with international efforts that have similar objectives. CTTI's approach is to involve all sectors in the selection, conduct, and interpretation of its projects; to keep the dialogue open across sectors; to provide evidence that can influence regulatory guidance, and to attempt to create a "level playing field" when recommending change. The hope is that a broad and diverse data-driven discussion of the important issues in clinical trials will lead to meaningful change for the benefit of all concerned, and importantly for patients.<hr/>La Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) è una partnership privata creata nel 2007 dalla collaborazione tra la United States Food and Drug Administration (FDA) e la Duke University, allo scopo di individuare le procedure in grado di incrementare la qualità e l'efficacia delle sperimentazioni cliniche. L'iniziativa è nata dopo aver realizzato che il sistema di sperimentazione clinica negli Stati Uniti versava in uno stato di sofferenza, dovuto ai tempi sempre più lunghi per l'avvio degli studi, il rallentamento nel reclutamento dei pazienti per le sperimentazioni, l'aumento dei costi delle sperimentazioni cliniche e la diminuzione di interesse da parte dei ricercatori per le sperimentazioni cliniche. Sebbene la CTTI sia stata creata per affrontare una crisi della ricerca clinica statunitense, essa cerca di individuare procedure e migliorie che possano essere applicate a livello internazionale, impegnando i collaboratori internazionali in impegni aventi obiettivi simili. L'approccio CTTI è quello di coinvolgere tutti i settori nella selezione, nell'andamento e nell'interpretazione dei propri progetti, di mantenere il dialogo aperto tra i settori, di produrre evidenze in grado di influire sui governi, e cercare di creare un "ambiente di pari opportunità", nella proposta di cambiamenti. L'auspicio è che una vasta discussione guidata basata su dati diversi riguardanti importanti argomenti di sperimentazione clinica, conduca ad un cambiamento significativo a beneficio di tutti gli interessati e, cosa importante, dei pazienti. <![CDATA[<b>New perspective and new challenges in clinical trial regulation in Italy</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100005&lng=en&nrm=iso&tlng=en The Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) is a public-private partnership created in 2007 between the United States Food and Drug Administration (FDA) and Duke University for the purpose of identifying practices that will increase the quality and efficiency of clinical trials. The initiative was generated from the realization that the clinical trials system in the United States has been suffering as a result of increasingly longer study start-up times, slowing enrollment of patients into trials, increasing clinical trial costs, and declining investigator interest in participating in clinical trials. Although CTTI was created to address a crisis for US clinical research, it seeks to identify practice improvements that can be applied internationally, and is therefore engaging international collaborators with international efforts that have similar objectives. CTTI's approach is to involve all sectors in the selection, conduct, and interpretation of its projects; to keep the dialogue open across sectors; to provide evidence that can influence regulatory guidance, and to attempt to create a "level playing field" when recommending change. The hope is that a broad and diverse data-driven discussion of the important issues in clinical trials will lead to meaningful change for the benefit of all concerned, and importantly for patients.<hr/>La Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) è una partnership privata creata nel 2007 dalla collaborazione tra la United States Food and Drug Administration (FDA) e la Duke University, allo scopo di individuare le procedure in grado di incrementare la qualità e l'efficacia delle sperimentazioni cliniche. L'iniziativa è nata dopo aver realizzato che il sistema di sperimentazione clinica negli Stati Uniti versava in uno stato di sofferenza, dovuto ai tempi sempre più lunghi per l'avvio degli studi, il rallentamento nel reclutamento dei pazienti per le sperimentazioni, l'aumento dei costi delle sperimentazioni cliniche e la diminuzione di interesse da parte dei ricercatori per le sperimentazioni cliniche. Sebbene la CTTI sia stata creata per affrontare una crisi della ricerca clinica statunitense, essa cerca di individuare procedure e migliorie che possano essere applicate a livello internazionale, impegnando i collaboratori internazionali in impegni aventi obiettivi simili. L'approccio CTTI è quello di coinvolgere tutti i settori nella selezione, nell'andamento e nell'interpretazione dei propri progetti, di mantenere il dialogo aperto tra i settori, di produrre evidenze in grado di influire sui governi, e cercare di creare un "ambiente di pari opportunità", nella proposta di cambiamenti. L'auspicio è che una vasta discussione guidata basata su dati diversi riguardanti importanti argomenti di sperimentazione clinica, conduca ad un cambiamento significativo a beneficio di tutti gli interessati e, cosa importante, dei pazienti. <![CDATA[<b>Evidence-based medicine</b>: <b>what it can and cannot do</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100006&lng=en&nrm=iso&tlng=en Evidence-based medicine (EBM) is not a old hat, a "cookbook" medicine perpetrated by arrogant to serve cost cutters to suppress clinical freedom, a mandatory, deterministic, totalitarian practice of medicine, a way to control cost and to ignore patient preferences, a limit to personal/humanistic/individual medicine. EBM is a reference of excellence to guide clinical decisions, the integration of own expertise with others' expertise and patient preferences, a way to improve medical practice and limit the variability and errors created when there is not evidence to identify the gold standard and differentiate among alternatives available. But evidences need to be integrated with a new thinking based on Complexity Science. Health care systems operates as complex adaptative systems rather than rigid, linear or mechanical organizations and innovation is a critical outcome of Complexity Science. How does EBM impact drug innovation? New drug approvals are not keeping pace with rising Research and Development spending, clinical approval success rate for new chemical entities (NCEs) is progressively dropping and maybe, through these indicators, we are seeing the worst face of EBM: its limiting, blocking, and controlling side. If that is the case, EBM is the main ally to keep the economy of health systems under control and the great excuse to block the access of the innovation to patients. Certainly not the best way to maximize the benefits of EBM.<hr/>La medicina basata sull'evidenza (evidence-based medicine, EBM) non è un vecchio cappello, un ricettario scritto da qualche "arrogantello" a beneficio di qualche "ragioniere" della Sanità per sopprimere la libertà del medico, una prassi medica obbligatoria, deterministica e totalitaria, una disciplina per controllare i costi e ignorare le preferenze dei pazienti, un limite invalicabile alla medicina personalizzata, umanistica, individuale. L'EBM è, invece, un riferimento di eccellenza per indirizzare le decisioni cliniche, l'integrazione della propria con le migliori esperienze e con le preferenze dei pazienti, un modo per migliorare la pratica medica limitando la variabilità e gli errori laddove non esistano evidenze concrete, per identificare il gold standard e differenziare tra le diverse alternative disponibili. Ma le evidenze devono essere integrate con un nuovo modo di pensare che si basa sulla Complexity Science. I sistemi sanitari operano come sistemi adattativi complessi piuttosto che come organizzazioni meccaniche, rigide e lineari e l'innovazione è uno dei risultati più importanti della Complexity Science. Che impatto ha l'EBM sull'innovazione, in particolare su quella farmacologica? Il tasso di approvazione di nuove molecole non tiene il passo con la crescita degli investimenti in Ricerca & Sviluppo e, forse, dietro questo indicatore, si nasconde la faccia peggiore dell'EBM: la sua capacità di limitare, bloccare e controllare. Se questo è vero, l'EBM è il principale alleato di chi vuole tenere i conti della sanità sotto controllo e la scusa migliore per bloccare l'accesso all'innovazione da parte dei pazienti. Certamente, non il modo migliore per massimizzare i benefici dell'EBM. <![CDATA[<b>Integrating clinical research into clinical decision making</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100007&lng=en&nrm=iso&tlng=en Evidence-based medicine has placed a general priority on knowledge gained from clinical research for clinical decision making. However, knowledge derived from empiric, population-based research, while valued for its ability to limit bias, is not directly applicable to the care of individual patients. The gap between clinical research and individual patient care centers on the fact that empiric research is not generally designed to answer questions of direct relevance to individual patients. Clinicians must utilize other forms of medical knowledge, including pathophysiologic rationale and clinical experience, in order to arrive at the best medical decision for a particular patient. In addition, clinicians must also elucidate and account for the goals and values of individual patients as well as barriers and facilitators of care inherent in the system in which they practice. Evidence-based guidelines and protocols, then, can never be prescriptive. Clinicians must continue to rely on clinical judgment, negotiating potentially conflicting warrants for action, in an effort to arrive at the best decision for a particular patient.<hr/>La medicina basata sull'evidenza (evidence-based medicine, EBM) pone la priorità sulla conoscenza acquisita tramite le ricerche finalizzate a decisioni cliniche. Tuttavia, la conoscenza derivante da ricerche empiriche, basate sulla popolazione, sebbene sia di riconosciuta capacità nel limitare le distorsioni, non è direttamente applicabile alla cura individuale dei pazienti. Il divario tra la ricerca clinica e la cura del singolo paziente dipende dal fatto che la ricerca empirica non è in genere progettata con l'intento di rispondere a domande di rilevanza diretta per il singolo paziente. I clinici si devono avvalere di altre forme di conoscenza medica, che includano un razionale fisiopatologico e l'esperienza clinica, al fine di giungere alla miglior decisione clinica per un dato paziente. Inoltre, i clinici devono anche spiegare e rendere conto degli obiettivi e dei valori dei singoli pazienti, come pure degli ostacoli e degli elementi positivi della cura relativi al sistema nel quale operano. Quindi, le linee-guida e i protocolli EBM non dovrebbero mai essere prescrittivi. I clinici devono continuare a basarsi sul giudizio clinico, bilanciando interventi potenzialmente in conflitto, con l'obiettivo di giungere alla decisione migliore per un determinato paziente. <![CDATA[<b>The personalised medicine</b>: <b>a paradigm of evidence-based medicine</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100008&lng=en&nrm=iso&tlng=en The practice of "evidence-based medicine" aims at the conscientious, explicit and judicious use of the current best evidence in making decisions about the individualised patient care. The clinical genetics evolved from translational genetics research and contributes to the clinical care of patients and families through evidence-based health care in managing inherited disorders through accurate diagnosis, molecular pathology and assessing phenotypic correlations. Translational genetics and genomics research has led to the development of powerful tools for clinical diagnosis, assessing individual's genomic profile for disease prediction/prevention, high-throughput genome-wide screening for predisposition and/or protection to complex medical conditions, and discovery and development of new drugs and vaccines. Gene mapping and deciphering pathogenic mutations have helped in unravelling the basic biological mechanisms leading to new drug discovery and development. Targeted pharmacotherapy is now possible for managing the highly penetrant multi-system dominantly inherited conditions. Notable examples include rapamycin (sirolimus) in suppressing the mTOR pathway associated hamartomas in dominantly inherited cancer family syndromes and angiotensin converting enzyme receptor blockers (ACE-RB) in preventing aortic dilatation in Marfan syndrome and related familial arteriopathies. The translational genomic research is the essential prerequisite for developing sound evidence-based diagnostic, therapeutic and prognostic clinical protocols for the practice of personalised clinical medicine.<hr/>La pratica della medicina basata sull'evidenza (evidence-based medicine, EBM) mira all'utilizzo coscienzioso, esplicito e prudente della migliore evidenza attuale nel prendere decisioni sulla cura individuale dei pazienti. La genetica clinica rappresenta un'evoluzione della ricerca genetica traslazionale e contribuisce alla cura dei pazienti attraverso la gestione delle malattie ereditarie tramite diagnosi accurate, un approccio molecolare alle patologie e la valutazione delle correlazioni fenotipiche. La ricerca traslazionale genetica e genomica ha portato allo sviluppo di potenti strumenti per la diagnosi clinica, in grado di valutare il profilo genomico individuale per la predizione/prevenzione delle malattie, di effettuare un high-throughput screening sul genoma per la predisposizione e/o la correzione di condizioni mediche complesse, e la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci e vaccini. La mappatura genetica e la decifratura delle mutazioni patogenetiche hanno contribuito a chiarire i meccanismi biologici di base che portano alla scoperta e allo sviluppo di nuovi farmaci. La farmacoterapia mirata è ora possibile per la gestione delle condizioni ereditarie ad alta penetranza. Esempi rilevanti includono il rapamycin (sirolimus) per la soppressione della via mTOR associata all'amartoma nelle sindromi oncologiche ereditarie dominanti e gli ACE inibitori, per la prevenzione della dilatazione aortica nella sindrome di Marfan e nelle arteriopatie familiari correlate. La ricerca traslazionale genomica è il prerequisito essenziale per lo sviluppo di solidi protocolli evidence-based, terapeutici e di diagnosi clinica per la pratica della medicina personalizzata. <![CDATA[<b>The discovery and development of HIV therapy</b>: <b>the new challenges</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100009&lng=en&nrm=iso&tlng=en The therapy of HIV infection has been dramatically improved over the years, and allowed the achievement of unexpected results. The availability of many drugs, and the knowledge of HIV related pathogenesis, helped in selecting highly effective antiviral therapies, yet today a major challenge stands, that is the selection of the best regimen(s) in clinical practice. In this frame, evidence-based medicine remains a cornerstone of modern medicine, but its structure needs to be adapted to the new challenges, made by an excess of information (not always fully reliable), by highly sophisticated statistical systems that may overlook the clinical practice despite their ability to define the statistical significance, and the limited number of independent controlled studies. The revision of the criteria of evidence-based medicine, and their adaptation to the new tools available, may allow a better contribution to the definition of the best therapy for each single patient.<hr/>La terapia dell'infezione da HIV è molto cambiata negli anni, permettendo oggi il raggiungimento di risultati assolutamente inattesi. La disponibilità di nuovi farmaci, e la conoscenza della patogenesi della malattia da HIV, ha contribuito a selezionare terapie particolarmente efficaci. Oggi tuttavia rimane la sfida prima-ria della personalizzazione della terapia, ossia la scelta della migliore terapia per ciascun paziente. In tale contesto, la medicina basata sulla evidenza rimane fondamentale, tuttavia essa deve essere adattata alle nuove sfide, legate all'eccesso di informazione scientifica (non sempre pienamente attendibile), alle modalità di analisi statistica, spesso finalizzate più alla definizione della significatività statistica che all'identificazione del dato avente rilevanza clinica, e la scarsità di studi controllati indipendenti. La revisione dei criteri della medicina basata sull'evidenza, e il suo adattamento ai nuovi strumenti di analisi oggi disponibili, può aiutare a definire una metodologia di analisi finalizzata alla identificazione della migliore terapia per ciascun paziente. <![CDATA[<b>A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection</b>: <b>success and challenges</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100010&lng=en&nrm=iso&tlng=en Unprecedented efforts in the fields of biology, pharmacology and clinical care have contributed to progressively turn HIV infection from an inevitably fatal condition into a chronic manageable disease, at least in the countries where HIV infected people have full access to the potent antiretroviral drug combinations that allow a marked and sustained control of viral replication. However, since currently used treatments are unable to eradicate HIV from infected individuals, therapy must be lifelong, with the potential for short- and long-term, known and unknown, side effects, and high costs for health care systems. In addition, different patterns of unexpected systemic complications involving heart, bone, kidney and other organs are emerging. Although their pathogenesis is still under debate, they are likely to originate from chronic inflammation and immune dysfunction associated to HIV infection. A final consideration regards the dishomogenous pattern of HIV disease worldwide. In fact, access to HIV diagnosis, treatment and care are seriously limited in the geographical areas that are most affected, like Africa, which sustains 70% of the global burden of the infection. This is one of the greatest challenges that international institutions are asked to face today.<hr/>Grazie a un enorme impiego di risorse nel campo della biologia, farmacologia e ricerca clinica, l'infezione da HIV ha subito una graduale evoluzione, da condizione inesorabilmente fatale a malattia cronica trattabile, almeno nei paesi in cui le persone sieropositive hanno pieno accesso alle potenti combinazioni antiretrovirali che consentono un controllo marcato e persistente della replicazione virale. Tuttavia, poiché le terapie attualmente disponibili non sono in grado di eradicare l'infezione, esse vanno protratte per tutta la vita, esponendo il paziente alla potenziale comparsa di eventi avversi, noti e sconosciuti, a breve e lungo termine, con degli alti costi per i sistemi sanitari. Negli ultimi anni sono inoltre emerse complicazioni inattese a carico di cuore, scheletro, rene e altri organi. Benché la patogenesi di queste complicazioni non sia del tutto chiara, probabilmente esse sono in rapporto con lo stato infiammatorio e il deficit immunologico cronicamente associati all'infezione da HIV. Una considerazione finale riguarda il quadro disomogeneo che la malattia da HIV presenta nelle diverse aree geografiche. L'accesso a diagnosi, trattamento e assistenza, infatti, è fortemente limitato proprio nelle aree del mondo dove maggiore è la prevalenza dell'infezione, come l'Africa, che da sola sopporta il 70% di tutti i casi di infezione da HIV. È, questa, una delle emergenze più impegnative che le istituzioni internazionali sono chiamate oggi ad affrontare. <![CDATA[<b>Drugs and clinical trials in neurodegenerative diseases</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100011&lng=en&nrm=iso&tlng=en Neurodegenerative diseases are disabling conditions continuously increasing due to aging of population. A disease modifying therapy that slows or stops disease progression is therefore a major unmet medical need. Unfortunately, research for effective treatments is hampered by lack of knowledge on the pathologic processes underpinning these diseases and of reliable biomarkers. Clinical trials are difficult, as they require large populations that need to be followed for very long periods to capture possible effects on disease progression. These difficulties produce frequent failures and waste of human and economic resources. Since research has to continue in this area, until comprehensive knowledge of basic pathologic processes is obtained, alternative study designs can be considered to identify disease modifiers and to reduce costs of clinical studies.<hr/>Le malattie neurodegenerative sono condizioni che conducono a disabilità, destinate ad aumentare a causa dell'invecchiamento della popolazione. Per tale motivo, una terapia in grado di alterare il corso della malattia (disease modifier) costituisce una necessità primaria. Sfortunatamente la ricerca di trattamenti efficaci è resa difficoltosa a causa della mancata conoscenza dei processi patologici alla base di queste condizioni e di biomarkers di malattia. Gli studi clinici sono difficili in quanto necessitano di grandi popolazioni che devono essere seguite per lunghi periodi di tempo in modo da indentificare potenziali effetti sulla progressione della malattia. Questo è causa di frequenti fallimenti e spreco di risorse umane ed economiche. Dal momento in cui la ricerca in questo ambito deve continuare, fino a che non si sia ottenuta una esaustiva conoscenza dei processi patologici di base, si potrebbero prendere in considerazione studi clinici con disegni alternativi per individuare farmaci disease modifier e per ridurre i costi. <![CDATA[<b>Need to improve clinical trials in rare neurodegenerative disorders</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100012&lng=en&nrm=iso&tlng=en Rare neurodegenerative diseases are fatal and no therapy is available to cure or slow down the progression of disease. We report possibly weaknesses in the management of clinical studies in these diseases, ranging from poor preclinical studies, difficulties in the recruitment of patients, delay in the onset of treatment because of lack in early disease-specific biomarkers, and suboptimal design of Phase II clinical trials. The adoption of innovative statistical approaches in early Phase II trials might improve the screening of drugs in rare neurodegenerative disorders, but this implicates efforts from clinical researchers, statisticians, and regulatory people to the development of new strategies that should maintain rigorous scientific integrity together with a more ethical approach to human experimentations.<hr/>Le malattie neurodegenerative rare sono patologie ad esito infausto e gli interventi terapeutici per la loro cura o anche solo per rallentare il decorso clinico sono praticamente inesistenti. In questo articolo si riportano le possibili cause che rendono difficili la gestione degli studi clinici nelle patologie neuro degenerative rare: studi preclinici non sufficientemente robusti, difficoltà nel reclutare i pazienti, ritardo nell'inizio dei trattamenti per mancanza di biomarcatori specifici precoci e disegni sperimetali non ottimali negli studi clinici di Fase II. L'impiego di approcci statistici innovativi nei trial iniziali di Fase II potrebbe migliorare la selezione di farmaci efficaci per le malattie neurodegenerative rare, ma ciò richiede lo sforzo congiunto dei ricercatori clinici, degli statistici e dei responsabili delle agenzie regolatorie, al fine di sviluppare nuove strategie che da una parte mantengano l'integrità del rigore scientifico e dall'altra adottino un approccio sempre più etico alle sperimentazioni nell'uomo. <![CDATA[<b>The dawn of mesoscopic approach in drug development</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100013&lng=en&nrm=iso&tlng=en The feeling of the reaching of a crucial turning point is shared by the whole spectrum of sciences. The main features of this turning point are basically identical across different disciplines and can be interpreted as a re-location of the most relevant level of explanation (and consequently intervention for more applicative fields) from the microscopic to the so called mesoscopic level. Here, the character of the mesoscopic approach in drug development field will be briefly commented.<hr/>La sensazione di essere giunti ad un punto di svolta cruciale è ormai condivisa da tutte le scienze naturali. Le caratteristiche principali di questo punto di svolta sono le stesse per tutte le differenti discipline e si possono riassumere nella consapevolezza che il livello di spiegazione più importante (e conseguentemente il livello di intervento più efficace per le discipline applicative) non sia più il livello microscopico ma il cosiddetto piano mesoscopico. Qui si commenterà brevemente sulle conseguenze per la ricerca farmacologica di questo passaggio di paradigma. <![CDATA[<b>Translating basic research in cancer patient care</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100014&lng=en&nrm=iso&tlng=en With the advent of molecular targeted therapies and the development of high-throughput biotechnologies, it has become evident that progress in cancer research is largely due to the creation of multidisciplinary teams able to plan clinical trials supported by appropriate molecular hypotheses. These efforts have culminated in the identification and validation of biomarkers predictive of response, as well as in the generation of more accurate prognostic tools. The identification of cancer stem cells has provided further insights into mechanisms of cancer, and many studies have tried to translate this biological notion into prognostic and predictive information. In this regard, new agents targeting key stemness-related pathways have entered the clinical development, and preliminary data suggested an encouraging antitumor activity.<hr/>Con l'avvento nella pratica clinica delle terapie a bersaglio molecolare e la disponibilità di nuove biotecnologie sono stati fatti numerosi progressi nella ricerca oncologica. Tuttavia i benefici clinici appaiono ancora limitati a causa dell'eccessiva rigidità degli studi clinici oncologici e soprattutto alla poca affidabilità dei modelli preclinici utilizzati finora. La creazione di team multispecialistici in grado di pianificare la sperimentazione clinica e di formulare ipotesi molecolari adeguate necessita dell'identificazione e della validazione di fattori predittivi di risposta terapeutica e della generazione di strumenti prognostici sempre più accurati. La creazione di modelli preclinici basati sull'impiego di cellule staminali tumorali e l'impiego nella clinica delle nuove tecniche genomiche e proteomiche forniscono delle armi formidabili che potrebbero rivoluzionare la terapia dei tumori. Alcuni nuovi agenti a bersaglio molecolare, ritenuti in grado di bloccare specifiche vie di trasduzione del segnale delle cellule staminali tumorali, hanno fatto il loro ingresso nella sperimentazione clinica. Se l'ingresso dei nuovi farmaci sarà associato ad un'attenta valutazione dei biomarcatori, selezionati sulla base di modelli preclinici più affidabili, si potrà migliorare considerevolmente la prognosi dei pazienti oncologici, con l'obiettivo di aumentare significativamente la sopravvivenza. <![CDATA[<b>Translational research on advanced therapies</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100015&lng=en&nrm=iso&tlng=en Fostering translational research of advanced therapies has become a major priority of both scientific community and national governments. Advanced therapy medicinal products (ATMP) are a new medicinal product category comprising gene therapy and cell-based medicinal products as well as tissue engineered medicinal products. ATMP development opens novel avenues for therapeutic approaches in numerous diseases, including cancer and neurodegenerative and cardiovascular diseases. However, there are important bottlenecks for their development due to the complexity of the regulatory framework, the high costs and the needs for good manufacturing practice (GMP) facilities and new end-points for clinical experimentation. Thus, a strategic cooperation between different stakeholders (academia, industry and experts in regulatory issues) is strongly needed. Recently, a great importance has been given to research infrastructures dedicated to foster translational medicine of advanced therapies. Some ongoing European initiatives in this field are presented and their potential impact is discussed.<hr/>La promozione della ricerca traslazionale nel campo delle terapie avanzate è avvertita sempre di più come una priorità sia dalla comunità scientifica che dai governi nazionali. I prodotti medicinali per terapie avanzate (PMTA) sono una nuova categoria di farmaci e comprendono tre tipologie di prodotti: prodotti per terapia cellulare somatica, prodotti per terapia genica e prodotti di ingegneria tissutale. Lo sviluppo dei PMTA apre nuove strade per approcci terapeutici a varie malattie incluso il cancro, le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari. Tuttavia questo processo è ostacolato dalla complessità della cornice regolatoria, dai costi elevati e dalla necessità di produzione GMP (good manufacturing practice, buona pratica di fabbricazione) e di nuovi end-point per la sperimentazione clinica. Quindi è necessario che si stabilisca una cooperazione strategica tra i differenti "stakeholders" (mondo accademico, industria ed esperti in campo regolatorio). Recentemente ha assunto una grande importanza lo sviluppo di infrastrutture di ricerca dedicate alla promozione della ricerca traslazionale nel campo delle terapie avanzate. In questo lavoro vengono presentate alcune iniziative europee in questo ambito e viene discusso il loro impatto potenziale. <![CDATA[<b>The role of the Istituto Superiore di Sanità as the competent authority for Phase I trials in the translation of advanced therapies</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100016&lng=en&nrm=iso&tlng=en Advanced therapy medicinal products (ATMP) can offer new, effective therapeutic options for the treatment of severe illnesses, including cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases. Translation of advanced therapies to the clinic has been slow despite significant academic research from academia and foundations. The implementation of 2001/20 Directive in Italy established that the development of an ATMP should follow the GXP rules - good manufacturing practice (GMP) for production, good laboratory practice (GLP) for non clinical safety studies and good clinical practice (GCP) for clinical trials. The high costs of GCP application and the needs for GMP facilities are perceived as the most important bottlenecks for the development of ATMP. Here it is pointed out that a strategic cooperation between different actors (academia, industry and experts in regulatory issues) is strongly needed. In particular, it is highlighted that the Istituto Superiore di Sanità, as the competent authority for the authorization of Phase I clinical trials, has a specific responsibility in fostering the translation of safe and effective therapies for human diseases.<hr/>I prodotti medicinali per terapie avanzate (advanced therapy medicinal products, ATMP) possono rappresentare nuove ed efficaci opzioni terapeutiche per il trattamento di patologie severe come il cancro, i disturbi neurodegenerativi e cardiovascolari. Nonostante il grosso impegno profuso nella ricerca di ATMP da parte di università e fondazioni scientifiche, la traslazione delle terapie avanzate alla clinica è ancora piuttosto lenta. Con il recepimento in Italia della Direttiva 2001/20 si è stabilito che lo sviluppo di un ATMP deve seguire le regole delle GxP - buona pratica di fabbricazione (good manufacturing practice, GMP), buona pratica di laboratorio (good laboratory practice, GLP), buona pratica clinica (good clinical practice, GCP). L'elevato costo derivato dall'applicazione delle GCP e la necessità che la produzione avvenga presso stabilimenti autorizzati GMP, costituiscono il più importante collo di bottiglia per lo sviluppo di ATMP. In questo articolo viene messa in evidenza la necessità di una collaborazione strategica fra differenti attori quali l'accademia, l'industria ed esperti in problemi regolatori. In particolare è evidenziato il ruolo dell'Istituto Superiore di Sanità, in qualità di autorità competente per l'autorizzazione di sperimentazioni cliniche di fase 1, nel promuovere la traslazione di terapie con ATMP sicure ed efficaci. <![CDATA[<b>Rare diseases and orphan drugs</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100017&lng=en&nrm=iso&tlng=en According to the Regulation (EC) N. 141/2000 of the European Parliament and of the Council, rare diseases are life-threatening or chronically debilitating conditions, affecting no more than 5 in 10 000 persons in the European Community. It is estimated that between 6000 to 8000 distinct rare diseases affect up to 6% of the total EU population. Therefore, these conditions can be considered rare if taken individually but they affect a significant proportion of the European population when considered as a single group. Several initiatives have been undertaken at international, European and national level to tackle public health as well as research issues related to the prevention, diagnosis, treatment and surveillance of these diseases. The development of innovative and effective medical products for their diagnosis and treatment is frequently hampered by several factors, including the limited knowledge of their natural history, the difficulties in setting up clinical studies due to the limited numbers of patients affected by a specific disease, the weak interest of sponsors due to the restricted market opportunities. Therefore, incentives and other facilitations have been adopted in many parts of the world, including in the EU, in order to facilitate the development and commercialization of diagnostic tools and treatments devoted to rare diseases. This paper illustrates mainly the European initiatives and will discuss the problematic and controversial aspects surrounding orphan drugs. Finally, activities and measures adopted in Italy are presented.<hr/>Secondo il Regolamento (EC) n. 141/2000 del Consiglio e del Parlamento Europeo, la malattie rare sono condizioni che minacciano la sopravvivenza o creano disabilità croniche che colpiscono non più di 5 persone su 10 000 nella Comunità Europea. Si stima che le malattie rare siano tra le 6000 e le 8000, e colpiscano fino al 6% della popolazione dell'Unione Europea. Queste patologie, quindi, possono essere considerate rare individualmente, ma coinvolgono una porzione significativa della popolazione europea quando vengono considerate nella loro totalità. Sono state intraprese diverse iniziative a livello internazionale, europeo e nazionale per affrontare i problemi della ricerca e di sanità pubblica legati alla prevenzione, diagnosi, trattamento e vigilanza di tali patologie. Lo sviluppo di prodotti farmaceutici innovativi ed efficaci per la diagnosi ed il trattamento delle malattie rare trova spesso diversi ostacoli, quali le limitate conoscenze sulla storia naturale delle diverse patologie, le difficoltà nell'effettuare sperimentazioni cliniche a causa del limitato numero di pazienti affetti da una specifica malattia ed il limitato interesse degli sponsor per le scarse opportunità di mercato. Per questa ragione in molte parti del mondo, anche nell'UE, sono previsti incentivi ed altre facilitazioni per agevolare lo sviluppo e la commercializzazione di mezzi diagnostici e curativi per le malattie rare. Questo articolo illustra principalmente le iniziative intraprese a livello europeo ed analizza gli aspetti problematici e controversi legati ai farmaci orfani. Infine, sono illustrate le attività ed i provvedimenti adottati in Italia. <![CDATA[<b>Why rare diseases?</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100018&lng=en&nrm=iso&tlng=en Patients with rare diseases are awaiting an answer to their needs. Traditionally, however, research on rare diseases has been limited by the idea that it was too difficult to do and too little rewarding in terms of return of profit. This attitude has actually changed during the last decade, because it was realized that research on rare diseases may help finding solutions valid also for common conditions. Indeed, while we all invoke translational research as the way to adapt results of laboratory studies into therapeutic interventions for patients, rare diseases often need the opposite path: we observe rare patients in the clinical practice, then we find out that they have a genetic defect, and finally we reproduce the defect in an animal model to extend the observation further beyond the clinic. In the process we also learn a lot about the physiology and the pathology and have insight into the mechanisms of common diseases. In other words, studying a rare condition may enlighten the path to other discoveries and to break the boundaries between disciplines and specialities to provide solutions for the sake of the patients.<hr/>I pazienti affetti da malattie rare sono in attesa di una risposta ai loro bisogni. Tuttavia la ricerca sulle malattie rare è stata tradizionalmente limitata dall'idea che fosse troppo difficile da condurre e troppo poco remunerativa in termini di profitto. Questo atteggiamento è di fatto cambiato durante l'ultimo decennio, poiché si è realizzato che la ricerca sulle malattie rare può essere di aiuto nel trovare soluzioni valide anche per malattie comuni. Infatti, mentre la ricerca traslazionale viene classicamente intesa come il trasferimento dei risultati degli studi di laboratorio a interventi terapeutici, le malattie rare hanno spesso bisogno del percorso inverso: osserviamo i pazienti affetti da malattie rare nella pratica clinica, ne identifichiamo l'alterazione genica e la riproduciamo in un modello animale per estendere l'osservazione oltre la clinica. Durante il processo impariamo molto sulla fisiologia e la patologia e abbiamo una visione di insieme dei meccanismi delle malattie rare. In altre parole, lo studio di una situazione rara può portare alla luce un percorso che porta ad altre scoperte e superare i confini tra le diverse discipline per fornire soluzioni per la salute dei pazienti. <![CDATA[<b>Orphan drugs assessment in the centralised procedure</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100019&lng=en&nrm=iso&tlng=en Patients with rare diseases are awaiting an answer to their needs. Traditionally, however, research on rare diseases has been limited by the idea that it was too difficult to do and too little rewarding in terms of return of profit. This attitude has actually changed during the last decade, because it was realized that research on rare diseases may help finding solutions valid also for common conditions. Indeed, while we all invoke translational research as the way to adapt results of laboratory studies into therapeutic interventions for patients, rare diseases often need the opposite path: we observe rare patients in the clinical practice, then we find out that they have a genetic defect, and finally we reproduce the defect in an animal model to extend the observation further beyond the clinic. In the process we also learn a lot about the physiology and the pathology and have insight into the mechanisms of common diseases. In other words, studying a rare condition may enlighten the path to other discoveries and to break the boundaries between disciplines and specialities to provide solutions for the sake of the patients.<hr/>I pazienti affetti da malattie rare sono in attesa di una risposta ai loro bisogni. Tuttavia la ricerca sulle malattie rare è stata tradizionalmente limitata dall'idea che fosse troppo difficile da condurre e troppo poco remunerativa in termini di profitto. Questo atteggiamento è di fatto cambiato durante l'ultimo decennio, poiché si è realizzato che la ricerca sulle malattie rare può essere di aiuto nel trovare soluzioni valide anche per malattie comuni. Infatti, mentre la ricerca traslazionale viene classicamente intesa come il trasferimento dei risultati degli studi di laboratorio a interventi terapeutici, le malattie rare hanno spesso bisogno del percorso inverso: osserviamo i pazienti affetti da malattie rare nella pratica clinica, ne identifichiamo l'alterazione genica e la riproduciamo in un modello animale per estendere l'osservazione oltre la clinica. Durante il processo impariamo molto sulla fisiologia e la patologia e abbiamo una visione di insieme dei meccanismi delle malattie rare. In altre parole, lo studio di una situazione rara può portare alla luce un percorso che porta ad altre scoperte e superare i confini tra le diverse discipline per fornire soluzioni per la salute dei pazienti. <![CDATA[<b>Clinical trials and gender medicine</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100020&lng=en&nrm=iso&tlng=en Women use more medicines than men because they fall ill more often and suffer more from chronic diseases, but also because women pay more attention to their health and have more consciousness and care about themselves. Although medicines can have different effects on women and men, women still represent a small percentage in the first phases of trials (22%) which are essential to verify drugs dosage, side effects, and safety. Even though women are more present in trials, studies results are not presented with a gender approach. This situation is due to educational, social, ethical and economical factors. The scientific research must increase feminine presence in clinical trials in order to be equal and correct, and all the key stakeholder should be involved in this process. We still have a long way to cover and it doesn't concern only women but also children and old people. The aim is to have a medicine not only illness-focused but patient-focused: a medicine able to take into consideration all the patient characteristics and so to produce a really personalized therapy. What above described is part of the reasons why in 2005 was founded the National Observatory for Women's Health (Osservatorio Nazionale sulla Salute della Donna, ONDa) which promotes a gender health awareness and culture in Italy, at all the levels of the civil and scientific society.<hr/>Le donne usano più farmaci degli uomini perché si ammalano di più, soprattutto di patologie croniche, ma anche perché sono più attente al tema della salute in generale e hanno più consapevolezza e cura di sé. I farmaci tuttavia possono avere effetti diversi su uomini e donne. Ciò nonostante, oggi, le donne sono ancora poco rappresentate nelle prime fasi dei trials clinici (22%), essenziali per verificare dosaggio, effetti collaterali e sicurezza dei farmaci, e, anche quando vi partecipano in misura rilevante, i risultati degli studi non sono elaborati in modo differenziato. I motivi di questo status quo sono ascrivibili a diversi fattori: formativi, sociali, etici ed economici. Aumentare la presenza femminile nelle sperimentazioni è un inderogabile obiettivo che si deve dare un sistema-ricerca che si voglia definire corretto ed equo, e ad esso devono contribuire tutti gli attori direttamente ed indirettamente coinvolti. La strada da percorrere è ancora lunga e non riguarda solo la salute femminile ma anche quella di bambini e anziani. L'obiettivo è quello di arrivare a una medicina che non sia solo focalizzata sulla malattia ma sul paziente e che sappia quindi tenere conto di tutte le caratteristiche di ciascun paziente: in questo modo si otterranno terapie realmente personalizzate. Proprio su tali considerazioni, e sulla medicina di genere in generale, si fonda l'azione che ogni anno l'Osservatorio Nazionale sulla Salute della Donna (ONDa) porta avanti con istituzioni, società scientifiche ed associazioni di pazienti, università e ospedali, aziende e fondazioni e ovviamente con la popolazione. <![CDATA[<b>How to cope with complexity and adapt new scenarios to patient care</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100021&lng=en&nrm=iso&tlng=en The last 60 years have been characterised by an increase in life expectancy and an improvement in the quality of patients' lives. Such advances, to a significant extent, can be attributed - up to 40% of the total - to the results of pharmaceutical research. However, many treatment needs remain unsatisfied: tumoral pathologies, AIDS, neurodegenerative diseases, psychiatric pathologies and rare diseases are only a few of the challenges facing research in its attempt to make new and effective therapies available. The knowledge necessary before a new medicinal product can be made available is becoming increasingly complex, in line with the rising costs of clinical development. In such a scenario success is the result of the commitment made by large groups, aided by the innovative capacity of the SMEs and the active role played by public centres of excellence. A fundamental passage represented by this new model is the part played by clinical studies, which while maintaining the highest standards of efficacy and safety are in a position to identify genetic characteristics and processes before initiating large-scale patient trials. In any case, therapeutic progress is closely dependent upon the choices made to fund research and, therefore, raises the twin question of rationalising expenditure and the sustainability of the NHS. In this framework, where any kind of wasteful spending harms the right to health, every health management inefficiency is intolerable and administrative optimisation undeferrable.<hr/>Gli ultimi 60 anni sono stati caratterizzati dall'aumento dell'aspettativa di vita e dal miglioramento della qualità della vita dei pazienti, attribuibile in maniera significativa - fino al 40% del totale - ai frutti della ricerca farmaceutica. Tuttavia, sono molti i bisogni di cura non ancora soddisfatti: patologie tumorali, AIDS, malattie neurodegenerative, patologie psichiatriche e malattie rare rappresentano solo alcune delle sfide che la ricerca sta affrontando per rendere disponibili terapie nuove ed efficaci. Le conoscenze richieste per rendere disponibile un nuovo farmaco sono diventate sempre più complesse, così come elevati i costi delle fasi di sviluppo clinico. Uno scenario nel quale il successo è il risultato dell'impegno dei grandi gruppi, affiancato dalla capacità innovativa delle PMI e dal ruolo attivo dei centri pubblici di eccellenza. Snodo fondamentale di questo nuovo modello è costituito dagli studi clinici che, sempre mantenendo elevati standard di efficacia e sicurezza siano in grado di identificare caratteristiche e processi genetici prima di avviare trials su un numero molto ampio di pazienti. Il progresso delle terapie è, comunque, strettamente vincolato alle scelte per reperire le risorse necessarie, e, quindi, al tema della razionalizzazione della spesa e della sostenibilità del SSN. In questo contesto, ogni spreco lede il diritto alla salute rendendo insopportabile qualsiasi inefficienza nella gestione e non più rinviabile la sua ottimizzazione. <![CDATA[<b>Viewpoint</b>: <b>emerging complexity and possible new approaches from a patients' perspective</b>]]> http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100022&lng=en&nrm=iso&tlng=en The last 60 years have been characterised by an increase in life expectancy and an improvement in the quality of patients' lives. Such advances, to a significant extent, can be attributed - up to 40% of the total - to the results of pharmaceutical research. However, many treatment needs remain unsatisfied: tumoral pathologies, AIDS, neurodegenerative diseases, psychiatric pathologies and rare diseases are only a few of the challenges facing research in its attempt to make new and effective therapies available. The knowledge necessary before a new medicinal product can be made available is becoming increasingly complex, in line with the rising costs of clinical development. In such a scenario success is the result of the commitment made by large groups, aided by the innovative capacity of the SMEs and the active role played by public centres of excellence. A fundamental passage represented by this new model is the part played by clinical studies, which while maintaining the highest standards of efficacy and safety are in a position to identify genetic characteristics and processes before initiating large-scale patient trials. In any case, therapeutic progress is closely dependent upon the choices made to fund research and, therefore, raises the twin question of rationalising expenditure and the sustainability of the NHS. In this framework, where any kind of wasteful spending harms the right to health, every health management inefficiency is intolerable and administrative optimisation undeferrable.<hr/>Gli ultimi 60 anni sono stati caratterizzati dall'aumento dell'aspettativa di vita e dal miglioramento della qualità della vita dei pazienti, attribuibile in maniera significativa - fino al 40% del totale - ai frutti della ricerca farmaceutica. Tuttavia, sono molti i bisogni di cura non ancora soddisfatti: patologie tumorali, AIDS, malattie neurodegenerative, patologie psichiatriche e malattie rare rappresentano solo alcune delle sfide che la ricerca sta affrontando per rendere disponibili terapie nuove ed efficaci. Le conoscenze richieste per rendere disponibile un nuovo farmaco sono diventate sempre più complesse, così come elevati i costi delle fasi di sviluppo clinico. Uno scenario nel quale il successo è il risultato dell'impegno dei grandi gruppi, affiancato dalla capacità innovativa delle PMI e dal ruolo attivo dei centri pubblici di eccellenza. Snodo fondamentale di questo nuovo modello è costituito dagli studi clinici che, sempre mantenendo elevati standard di efficacia e sicurezza siano in grado di identificare caratteristiche e processi genetici prima di avviare trials su un numero molto ampio di pazienti. Il progresso delle terapie è, comunque, strettamente vincolato alle scelte per reperire le risorse necessarie, e, quindi, al tema della razionalizzazione della spesa e della sostenibilità del SSN. In questo contesto, ogni spreco lede il diritto alla salute rendendo insopportabile qualsiasi inefficienza nella gestione e non più rinviabile la sua ottimizzazione. http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100023&lng=en&nrm=iso&tlng=en http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-25712011000100024&lng=en&nrm=iso&tlng=en