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Revista de Saúde Pública

Print version ISSN 0034-8910

Rev. Saúde Pública vol.42 n.5 São Paulo Oct. 2008 Epub Aug 28, 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-89102008005000048 

ARTIGOS ORIGINAIS

 

Avaliação da resposta humoral à vacina pneumocócica 7-valente em crianças com Aids

 

Evaluación de la vacuna neumocócica 7-valente en la respuesta humoral de niños con SIDA

 

 

Isabel de Camargo CostaI; Fabiana GuilardiII; Mariana Acenjo KmiliauskisII; Christina ArslanianII; Evandro Roberto BaldacciI

IInstituto da Criança do Hospital das Clínicas. Faculdade de Medicina. Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
IILaboratório de Imunologia de Mucosas. Instituto de Ciências Biomédicas. USP. São Paulo, SP, Brasil

Correspondência | Correspondence

 

 


RESUMO

OBJETIVO: A doença pneumocócica invasiva é importante causa de morbi-mortalidade em crianças infectadas pelo HIV. O objetivo do estudo foi avaliar quantitativamente a resposta com anticorpos aos sete sorotipos pneumocócicos da vacina em um grupo de crianças infectadas pelo HIV.
MÉTODOS: Estudo realizado com 40 crianças infectadas pelo HIV, com idade entre 2 e 9 anos, em seguimento em ambulatório especializado no município de São Paulo, em 2002-2003. A dosagem de anticorpos IgG contra os polissacarídeos da cápsula pneumocócica foi realizada por meio de ensaio imunoenzimático (ELISA). Os anticorpos foram dosados imediatamente antes e um mês após a aplicação da segunda dose da vacina. Utilizaram-se dois critérios para avaliar a resposta à vacina: títulos de anticorpos >1,3 µg/mL na sorologia pós-imunização e aumento >4 vezes nos títulos da sorologia pós em relação à pré-imunização.
RESULTADOS: Para o primeiro critério (>1,3 µg/mL), 26 (65%) crianças obtiveram resposta sorológica à vacina, 12 (30%) delas apresentaram títulos de IgG pós-imunização em níveis de pelo menos 1,3 µg/mL para todos os sorotipos. Para o segundo critério (incremento >4 vezes nos títulos para quatro sorotipos ou mais), obteve-se resposta sorológica para 15 (37,5%) crianças.
CONCLUSÕES: A resposta à vacina foi considerada satisfatória, com aumento estatisticamente significante dos títulos geométricos médios pós-vacinais em relação aos pré-vacinais para todos os sorotipos estudados.

Descritores: Vacinas Pneumocócicas. Fatores Imunológicos. Infecções Pneumocócicas, prevenção e controle. Infecções por HIV, prevenção e controle. Criança.


RESUMEN

OBJETIVO: La enfermedad neumocócica es una importante causa de morbi-mortalidad en niños infectados por HIV. El objetivo del estudio fue evaluar cuantitativamente la respuesta de anticuerpos para los siete serotipos neumocócicos de la vacuna en un grupo de niños infectados por HIV.
MÉTODOS: El estudio fue realizado con 40 niños infectados por HIV, con edades entre 2 y 9 años, con seguimiento en ambulatorio especializado en el municipio de Sao Paulo (Sureste de Brasil), en 2002-2003. La dosis de anticuerpos IgG contra los polisacáridos de la cápsula neumocócica fue realizada por medio de ensayo inmuno enzimático (ELISA). Los anticuerpos fueron dosificados inmediatamente antes y un mes después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna. Se utilizaron dos criterios para evaluar la respuesta a la vacuna: títulos de anticuerpos ? 1,3 ?g/mL en la serología post-inmunización y aumento ?4 veces en los títulos de la serología post-inmunización con relación a la pre-inmunización.
RESULTADOS: Para el primer criterio (?1,3 ?g/mL), 26 (65%) niños obtuvieron respuesta serológica con la vacuna, 12 (30%) de ellas presentaron títulos de IgG post-inmunización en niveles de por lo menos 1,3 ?g/mL para todos los serotipos. Para el segundo criterio (incremento >4 veces en los títulos para cuatro serotipos o mas), se obtuvo respuesta serológica en 15 (37,5%) niños.
CONCLUSIONES: La respuesta frente a la vacuna fue considerada satisfactoria, con aumento estadísticamente significativo de los títulos geométricos promedios post-vacunales con relación a los pre-vacunales para todos los serotipos estudiados.

Descriptores: Vacunas Neumococicas. Factores Inmunológicos. Infecciones Neumocócicas, prevención & control. Infecciones por VIH, prevención & control. Niño.


 

 

INTRODUÇÃO

A doença pneumocócica invasiva é importante causa de morbi-mortalidade em crianças infectadas pelo HIV. No final dos anos 1980, começaram a surgir os primeiros trabalhos visando estimar a incidência e a causa de doença bacteriana na população de crianças infectadas pelo HIV. Em 1985, Bernstein et al1 encontraram 27 episódios de sepse em 21 de 46 crianças infectadas pelo HIV. Dentre os microorganismos mais freqüentemente encontrados estava o Streptococcus pneumoniae. Krasinski et al8 também isolaram o S. pneumoniae em 31% das hemoculturas das infecções bacterianas nas crianças infectadas com HIV.

Farley et al,3 em 1994, seguiram uma coorte de lactentes infectados pelo HIV prospectivamente desde o nascimento e observaram uma incidência de 11,3 por 100 crianças-ano durante os primeiros três anos de vida, em comparação a 0,5 para o grupo controle. A incidência de doença invasiva foi considerada alta e essa maior predisposição da população HIV-positiva foi atribuída à soma de dois fatores: a resposta retardada aos antígenos polissacarídeos pneumocócicos - que ocorre nas crianças menores de 18 a 24 meses - e a imunidade humoral deficiente que ocorre na infecção pelo HIV.

Outro estudo que isolou S. pneumoniae foi realizado na África do Sul por Madhi et al,11 em 2000, em crianças menores de 12 anos, submetidas à coleta de hemocultura ou cultura de líquido cefalorraquidiano. Foram encontrados 237 casos de doença invasiva por S. pneumoniae, dos quais 64,9% ocorreram em crianças HIV-positivas, mostrando um risco 41,7 vezes maior (IC 95% 26,5 a 65,6) desta população desenvolver infecção invasiva em relação a crianças sadias da mesma faixa etária. As cepas de S. pneumoniae foram submetidas à sorotipagem e teste de sensibilidade a antimicrobianos por difusão em disco. Os sorotipos mais freqüentemente encontrados foram 23F, 6A, 6B, 19A, 19F, 9V, 9N e 9L. A resistência do S. pneumoniae a múltiplas drogas foi mais elevada nas crianças HIV-positivas (35/146 isolados, 24%) em relação às crianças HIV-negativas (8/78 isolados, 6,4%; RR=2,76; IC 95% 1,13 a 6,93).

A vacina pneumocócica conjugada 7-valente já teve sua segurança, eficácia e imunogenicidade comprovadas em crianças saudáveis, porém pouco se sabe sobre sua resposta humoral em crianças HIV-positivas. O objetivo do presente trabalho foi avaliar quantitativamente a resposta com anticorpos aos sete sorotipos pneumocócicos da vacina em um grupo de crianças infectadas pelo HIV.

 

MÉTODOS

A população estudada foi composta por 40 crianças com infecção pelo HIV com idade entre dois e nove anos, em seguimento em ambulatório especializado na cidade de São Paulo (SP), no período de novembro de 2002 a setembro de 2003.

A participação no estudo foi oferecida a todos os pais ou responsáveis de crianças acompanhadas no ambulatório que pudessem ser incluídas pelos critérios de inclusão e na ordem em que estas comparecessem às consultas de rotina. Não houve randomização. Foram critérios de inclusão no estudo: faixa etária entre dois e nove anos; infecção pelo HIV confirmada (Portaria nº 59/03 do Ministério da Saúde); concordância dos pais ou responsáveis legais na participação do estudo. Foram critérios de exclusão: hipersensibilidade a qualquer componente da vacina; trombocitopenia; história pregressa de convulsão nos 12 meses anteriores à pesquisa; contagem de células CD4 abaixo de 15% no momento da inclusão no estudo; uso contínuo de imunoglobulina endovenosa; ausência de exames (contagem de CD4 e carga viral) relativos aos três meses prévios à inclusão.

A vacina utilizada no estudo compreende seis antígenos pneumocócicos polissacarídeos (4, 6B, 9V, 14, 19F, 23F) e um antígeno oligossacarídeo (18C) conjugados com 20 µg da proteína CRM197. A dose recomendada é de 0,5 mL com 2 µg de cada antígeno, com exceção do 6B (4µg) e 0,5 mg de fosfato de alumínio adicionados como um adjuvante.

Após exames clínico e laboratorial para a inclusão, foi coletada a primeira amostra de sangue para a realização de sorologia pré-vacinação e administração da primeira dose da vacina pneumocócica conjugada heptavalente. A segunda dose da vacina foi administrada após dois meses. Após um mês da administração da segunda dose, a criança retornou para nova coleta de sangue para realização da sorologia pós-vacinação. No caso de atraso na segunda coleta, foi tolerado um intervalo de até três meses após a segunda dose. As duas doses da vacina pneumocócica conjugada heptavalente foram aplicadas via intra-muscular, no músculo deltóide do membro superior de sua escolha.

As amostras de soro obtidas antes da primeira dose e de um a três meses após a segunda dose da vacina de todas as crianças participantes foram submetidas à dosagem de IgG sérica específica contra os polissacarídeos de cada um dos sete sorotipos pneumocócicos por ensaio imunoenzimático (ELISA). A técnica utilizada foi a descrita por Koskela7 em 1987, em que é realizada uma única adsorção com preparado de polissacarídeo C (Ps-C) da cápsula pneumocócica.

O ponto de corte estimado para avaliar resposta sorológica foi o de 1,3 µg/mL. No conjunto, a resposta à vacinação foi considerada satisfatória para as crianças que apresentaram títulos de anticorpos contra a cápsula do pneumococo maiores ou iguais a 1,3 µg/mL para pelo menos quatro sorotipos (>50% dos sorotipos). Em paralelo, foram realizadas avaliações com outros pontos de corte: aumento de quatro vezes ou mais da sorologia pós-imunização em relação à pré para quatro ou mais sorotipos, e nível de corte de 0,35 µg/mL para sorologia pós-imunização para quatro ou mais sorotipos.17,18,20

Os títulos de anticorpos IgG pré e pós- imunização foram transformados em logaritmo em base 10 e reportados como títulos geométricos médios (TGM) pré e pós-imunização. As variáveis contínuas foram comparadas utilizando-se o teste t de Student pareado. As variáveis categóricas (as proporções de resposta: >1,3 µg/mL e aumento >4 vezes nos títulos pós em relação aos pré-imunização conforme faixa etária e vacinação prévia com a vacina pneumocócica 23-valente foram comparadas utilizando o teste exato de Fisher bi-caudal ou o qui-quadrado, com p<0,05. O programa estatístico utilizado foi o SPSS versão 10.0.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

 

RESULTADOS

Comparando-se os TGM pós-imunização com os pré-imunização para cada um dos sorotipos pneumocócicos, observou-se que todos os TGM pós-vacinação foram mais elevados que os pré-imunização, independentemente do sorotipo. Esta diferença foi estatisticamente significante (p<0,05) para todos os sorotipos pneumocócicos estudados (Tabela 1).

 

 

A Tabela 2 mostra os percentuais de resposta para cada sorotipo vacinal de acordo com o critério de resposta sorológica de aumento de quatro vezes ou mais dos títulos pós-imunização em relação aos pré-imunização. Do total de amostras estudadas, os sorotipos 4 (55%) e 14 (62,5%) foram os que apresentaram mais elevados incrementos nos títulos de anticorpos IgG pós-imunização em relação aos pré-imunização. A menor resposta ficou por conta do sorotipo 19F, em que 17,5% das crianças apresentaram aumento de títulos de anticorpos IgG maiores ou iguais a quatro vezes.

 

 

A Tabela 3 utiliza como critério de resposta sorológica títulos de anticorpos IgG pós-imunização >1,3 µg/mL. Para esse ponto de corte, observa-se que para todos os sorotipos estudados, houve mais de 50% de resposta sorológica, exceto o 4; e o sorotipo que apresentou maior número de crianças com títulos >1,3 µg/mL foi o sorotipo 14, com 90% das crianças com títulos >1,3 µg/mL nas sorologias pós-imunização.

 

 

Após a análise individual por sorotipo vacinal, definiu-se que a resposta sorológica à vacina seria satisfatória quando ocorresse resposta sorológica para pelo menos quatro dos sete sorotipos estudados.

Pelo primeiro critério (>1,3 µg/mL), 26 (65%) crianças obtiveram resposta sorológica à vacina, 12 (30%) delas apresentaram títulos de IgG pós-imunização de pelo menos 1,3 µg/mL para todos os sorotipos analisados. Em relação aos sorotipos analisados, as maiores taxas de resposta foram encontradas, em ordem decrescente, para os sorotipos 14 (90%), 19F (80%) e 18C (70%); os sorotipos 4 (45%) e 23F (50%) tiveram as menores taxas de resposta.

Todas as crianças apresentavam CD4 igual ou acima de 15%, independentemente da faixa etária, uma vez que este foi um dos critérios para inclusão no estudo.

Pelo segundo critério, apenas 15 crianças (37,2%) apresentaram incremento >4 vezes nos títulos pós em relação aos pré-imunização para quatro sorotipos ou mais.

 

DISCUSSÃO

Não há definição de pontos de cortes para avaliar a resposta sorológica para a vacina pneumocócica conjugada heptavalente na população com infecção pelo HIV ou com outras imunodeficiências. Estudos realizados em crianças normais2,14 utilizaram diferentes valores para avaliar boa resposta ou relacionar esta resposta com eficácia clínica. No presente trabalho, por falta de alternativa, utilizamos conceitos e pontos de corte da literatura para crianças normais para avaliar a resposta nas crianças com Aids. Assim, quando do planejamento do presente trabalho, os dois métodos em maior evidência para avaliação eram o da ascensão do título pós-vacinal em pelo menos quatro vezes e o título pós-vacinal >1,3 µg/mL. Autores de estudos de imunogenicidade com vacinas pneumocócicas conjugadas em crianças HIV-positivas também utilizaram dados de conceitos desenvolvidos para crianças normais ao definir concentração protetora.4,5,13

Entretanto, em 2005, a Organização Mundial de Saúde (OMS)16,20 definiu a concentração protetora de anticorpos contra doença invasiva pneumocócica a ser utilizada para crianças saudáveis vacinadas com a vacina conjugada. A resposta sorológica à vacina na população de crianças saudáveis foi definida como títulos iguais ou maiores que 0,35 µg/mL mensurados por meio de ELISA, de sorologia colhida um mês após a imunização primária. Ao longo do desenvolvimento do presente trabalho, introduzimos uma análise adicional utilizando o recente conceito da OMS.

Para chegar a tais valores, uma meta-análise baseada em três grandes estudos de eficácia foi realizada: o "Northern California Kaiser Permanente",2 responsável pelo licenciamento da vacina nos Estados Unidos; um estudo realizado com índios nativos americanos;14 e um estudo realizado na África do Sul com uma vacina conjugada 9-valente, que inclui também os sorotipos 1 e 5.6

Essa única concentração protetora foi definida para todos os sorotipos vacinais, assumindo que as concentrações de anticorpos para os diferentes sorotipos fossem suficientemente semelhantes. Foi necessário assumir tal semelhança uma vez que, mesmo no estudo com o maior número de crianças participantes (37.868 crianças) que foi o "Kaiser Permanente",2 o número de casos de doença invasiva ainda é muito pequeno por sorotipo específico, impossibilitando uma análise de "eficácia sorotipo-específica".16

King et al,4 em 1996, definiram como "evidência de resposta sorológica" um aumento de 4 vezes ou mais nos títulos de anticorpos pós em relação aos pré-imunização. No ano seguinte,5 estudando a mesma vacina 5-valente optaram por definir o valor de 1,0 µg/mL como título protetor, baseando-se em trabalho de Landesman & Schiffman9 de 1981.

Em 2003, a vacina conjugada heptavalente é pela primeira vez estudada em lactentes com infecção presumida pelo HIV por Nachman et al.13 Esses autores utilizam como critério aumento de títulos de anticorpos, e definem como respondedora a criança que apresentou aumento de pelo menos quatro vezes nos títulos pós em relação aos pré-imunização para três ou mais dos sete sorotipos estudados e presentes na vacina.

Madhi et al,12 em 2005, estudando a vacina conjugada 9-valente, baseiam-se nas definições para crianças saudáveis publicadas no mesmo ano pela OMS20 e definem como concentração protetora o valor igual ou superior a 0,35 µg/mL.

Na interpretação dos resultados do presente estudo, optou-se por definir como apresentando resposta sorológica satisfatória, a criança que apresentasse títulos de anticorpos IgG pós-imunização iguais ou maiores que 1,3 µg/mL e apresentasse aumento de quatro ou mais vezes nos títulos da sorologia pós em relação aos pré-imunização, para quatro ou mais dos sete sorotipos estudados. Esses critérios foram os definidos por Sorensen et al18 em 1998, em estudo com crianças saudáveis e também utilizado por Marquesa em seu trabalho com a vacina 23 valente em crianças com Aids. Naquela época, Sorensen adotou o valor 1,3 µg/mL baseado em estudo de Lawrence et al10 em que concentrações de anticorpos superiores a 200 ng N/mL em criança foram relacionados à redução da colonização de nasofaringe pelo S. pneumoniae. Da técnica do trabalho de Lawrence et al10 para a de Sorensen et al18 foi introduzida a adsorção com a polissacáride C (Ps-C) tornando o método mais adequado.

Em relação ao valor 0,35 µg/mL, essa concentração aplica-se unicamente à prevenção de doença invasiva para crianças imunocompetentes.16 Para crianças infectadas pelo HIV, como no presente estudo, não foi ainda definido um valor, mas acredita-se que populações com essas condições que comprometam o sistema imune possam necessitar de títulos de anticorpos mais elevados para tornarem-se protegidas. Além disso, a atividade funcional dos anticorpos IgG em crianças infectadas pelo HIV é menor que a de crianças saudáveis.15

Diante dessas considerações, a escolha do valor 1,3 µg/mL contempla a necessidade de títulos mais altos para as crianças com infecção pelo HIV.

A discussão da utilização do incremento de pelo menos quatro vezes nos títulos pós-imunização em relação aos pré-imunização é ainda mais complexa. Este seria um critério ainda mais específico de resposta sorológica, uma vez que procuraria levar em consideração os níveis de anticorpos que a criança já apresentava antes de ser imunizada com a vacina conjugada. Somente 15 crianças (37,5%) apresentaram incrementos de pelo menos quatro vezes nas sorologias pós-imunização para pelo menos quatro dos sorotipos analisados, enquanto 26 (65%) delas haviam apresentado resposta ao valor 1,3 µg/mL. A presença anterior de anticorpos, evidenciada nos resultados das sorologias pré-imunização, pode ajudar a explicar tal fato. Muitas das crianças que participaram do estudo, em decorrência de idades mais elevadas (80% tinham entre cinco e nove anos de idade) já poderiam ter sido expostas de forma natural a diferentes sorotipos de S. pneumoniae. Outras 22 crianças (59.5%) haviam recebido anteriormente a vacina polissacarídea 23-valente. Esses fatores poderiam a vir a interferir na resposta sorológica analisada no presente trabalho.

Quanto à exposição natural ao pneumococo, acredita-se que tal evento possa funcionar como "priming" inicial no sistema imune. A cápsula polissacarídea associada às proteínas da membrana externa da bactéria podem ser reconhecidas pelas células do sistema imune como antígenos T-dependentes, promovendo resposta com geração de células de memória. Essa memória imunológica fica evidente no momento em que o indivíduo entra em contato, secundariamente, com um antígeno polissacarídeo e seu organismo responde com uma rápida e intensa produção de anticorpos (resposta anamnéstica). Como já comentado anteriormente, este é o tipo de resposta produzido pela vacina conjugada.19

Os dados relacionados à cinética da memória imunológica em populações imunossuprimidas são escassos. Em estudo realizado por Rose et al,15 33 crianças com antecedente de infecções respiratórias de repetição foram divididas em dois grupos. O grupo A recebeu duas doses da vacina pneumocócica conjugada e um ano depois, uma dose da vacina polissacarídea 23-valente. O grupo B recebeu apenas as duas doses da vacina polissacarídea com um ano de intervalo. O grupo A, que havia sido imunizado com a vacina conjugada previamente, respondeu com títulos de anticorpos significativamente maiores após a exposição à vacina polissacarídea e de forma muito rápida (no sétimo dia pós-vacina conjugada a maioria já apresentava títulos de anticorpos >1,0 µg/mL para todos os sorotipos presentes na vacina heptavalente).

Já a vacina polissacarídica não possui a mesma capacidade da vacina conjugada. A natureza T-independente de sua resposta imune impede que ocorra esse "priming" do sistema imune, deixando de gerar células de memória e permitindo que os níveis de anticorpos produzidos diminuam rapidamente com o tempo. No presente estudo, 59,5% das crianças haviam recebido previamente a vacina polissacarídica 23-valente.

A presença de um número reduzido de estudos com a vacina pneumocócica conjugada em crianças infectadas pelo HIV e as diferenças nas casuísticas e critérios de resposta sorológica de cada um deles dificultam a comparação do presente estudo a outros da literatura em relação à resposta sorológica específica por sorotipo vacinal. No presente estudo, para os dois critérios adotados (títulos pós-imunização>1,3 µg/mL e aumento de quatro vezes ou mais nos títulos pós em relação aos pré-imunização), o sorotipo com melhor resposta sorológica foi o sorotipo 14 e os com pior resposta foram os sorotipos 6B e 23F. Na literatura, independentemente do critério de resposta sorológica utilizado, a boa resposta do sorotipo 14 e a má resposta do 6B estão bem definidas. Em todos os trabalhos analisados, o sorotipo 14 foi sempre o que respondeu com títulos sorológicos mais elevados após vacinação com a vacina conjugada.5,12,13 Os sorotipos 9V e 19F também parecem ser bons respondedores, enquanto os 18C e 23F parecem ser ruins.5,12,13

Em relação à deterioração imune provocada pelo HIV nas crianças que participaram do estudo, o parâmetro utilizado para avaliação foi o CD4 mensurado nos três meses que se antecederam à imunização. Apesar de 27,5% das crianças estudadas terem sido classificadas como categoria C, 95% delas estavam em uso de terapia anti-retroviral e com CD4>25%. Em decorrência desta reconstituição imune, muitas dessas crianças que no passado apresentaram sintomas graves, infecções oportunistas (classificadas como C), encontravam-se no momento da inclusão no estudo assintomáticas ou com sinais e sintomas leves. Por outro lado apenas duas delas mantiveram níveis entre 15% e 25%, impossibilitando a análise do efeito desses níveis na resposta sorológica desta amostra em separado.

Considerando-se a resposta para quatro ou mais sorotipos, 27 (67,5%) crianças tiveram resposta sorológica com títulos de 1,3 µg/mL ou mais, podendo ser considerada satisfatória para uma população com defeitos imunológicos que poderiam interferir nesta resposta.

Pelo critério de aumento de quatro vezes ou mais dos títulos pós em relação aos pré-imunização para quatro ou mais sorotipos, a resposta foi de apenas 15 (37,5%) crianças, abaixo da encontrada pelo critério anterior.

Diante das publicações mais recentes na literatura e principalmente diante da recente definição da OMS20 para concentração protetora para doença invasiva em crianças saudáveis, optou-se por complementar a análise dos dados com a avaliação da concentração sorológica de 0,35 µg/mL. Madhi et al12 foram os únicos autores a utilizar o critério da OMS21 para crianças com infecção pelo HIV. Os autores dosaram anticorpos para os nove sorotipos da vacina estudada e encontraram mais de 90% de resposta para seis ou mais sorotipos, resultados semelhantes aos encontrados no presente estudo 38 (95%).

Com base nos diferentes resultados conforme critério de resposta utilizado, concluiu-se que ainda são necessários outros estudos em crianças HIV-positivas para se definir o real comportamento imunológico dessas crianças frente à vacina pneumocócica conjugada heptavalente.

 

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Correspondência | Correspondence:
Isabel de Camargo Costa
Instituto da Criança do HC-FMUSP
R. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647
05403-090 São Paulo, SP, Brasil
E-mail: iccosta@terra.com.br

Recebido: 13/7/2007
Revisado: 14/3/2008
Aprovado: 8/4/2008

 

 

Artigo baseado na dissertação de mestrado de IC Costa apresentada ao Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina. Universidade de São Paulo, em 2007.
a Marques HHS. Avaliação qualitativa e quantitativa dos anticorpos de crianças com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) [tese de doutorado]. São Paulo: Faculdade de Medicina da USP; 2000.