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Salud Pública de México

Print version ISSN 0036-3634

Salud pública Méx vol.39 n.5 Cuernavaca Sep. 1997

http://dx.doi.org/10.1590/S0036-36341997000500009 

ACTUALIZACIONES

 

Quimioterapia de las infecciones producidas por Trypanosoma cruzi

 

FRANCISCO JAVIER LÓPEZ-ANTUÑANO, M.D., M.P.H.(1)

 

 

La tripanosomosis americana o enfermedad de Chagas (o de Chagas-Mazza) es una entidad clínica endémica causada por Trypanosoma cruzi, protozoario transmitido a los seres humanos por insectos hematófagos de la familia Triatominae. La transmisión también es posible por medio de transfusiones de sangre de personas infectadas, por infección congénita, por lactancia materna o por accidentes de laboratorio. La enfermedad afecta a 12 millones de personas en América Latina y es la causa de 60 000 óbitos por año. La meta de los países miembros de la Organización Panamericana de la Salud de interrumpir la transmisión de la tripanosomosis americana en los países endémicos para el año 2000 es factible en el Cono Sur, donde el carácter intradomiciliario del padecimiento hace a los vectores triatomíneos susceptibles de ser eliminados. El control de calidad y la adecuada preservación de órganos, tejidos y sangre son factores determinantes para la eliminación de la tripanosomosis americana inducida por implantes o por transfusión de sangre. En la mayoría de las áreas endémicas de los países iberoamericanos, el diagnóstico oportuno y la quimioterapia efectiva son métodos de importancia capital para la prevención de la morbilidad y mortalidad, y la para el control de la enfermedad. Las vacunas experimentales actualmente disponibles son capaces de reducir la parasitemia en infecciones agudas, pero incapaces de conferir inmunidad estéril, y sólo se podría aceptar su uso en salud pública si redujeran la incidencia, la mortalidad y la morbilidad de las infecciones producidas por T. cruzi en el hombre. En esta revisión se mencionan los métodos de diagnóstico para clasificar la infección y la enfermedad, los criterios de curación y el panorama actual de la quimioterapia disponible. Pretendemos estimular la reflexión sobre la aplicación de otras opciones para su tratamiento y avanzar racionalmente en la quimioterapia contra esta endemia. Asimismo, se revisan las alternativas para el tratamiento sintomático de las consecuencias y complicaciones ocasionadas por esta enfermedad.

La infección en el hombre se produce con la penetración de los tripomastigotes metacíclicos (formas flageladas y provistas de membrana ondulante) en los macrófagos del tejido conjuntivo de la dermis o en los del tejido subcutáneo, donde aquéllos se transforman en amastigotes. Estas formas intracelulares sin flagelo ni membrana se multiplican por fisión binaria durante cuatro a cinco días, desintegran la célula huésped e infectan otros macrófagos, formando así el foco primario. Los parásitos de este foco primario que llegan al torrente sanguíneo se transforman en tripomastigotes, los que se diseminan por el organismo invadiendo células de diferentes vísceras, donde adquieren la forma de amastigotes y se multiplican. Las formas flageladas son abundantes en el sistema circulatorio de los mamíferos inferiores infectados y durante los periodos febriles en el hombre. Los insectos hematófagos ingieren tripomastigotes (formas libres), junto con la sangre del huésped humano. El triatomíneo, además, succiona formas intracelulares de los mamíferos, las cuales se multiplican en el mesogastrio del insecto en forma de epimastigotes (critidias), las que después de 15 a 30 días se transforman en tripomastigotes en el recto del vector invertebrado. Como el insecto defeca durante la ingestión de la sangre, el huésped humano se infecta con tripomastigotes cuando frota las heces contaminadas del insecto en la herida causada por la picadura, en la conjuntiva, en las mucosas o en escoriaciones de la piel.

 

Fases de la infección y diagnóstico

En la evolución de la tripanosomosis americana se distinguen dos procesos diferentes:

  1. La infección con T. cruzi, que no produce signos ni síntomas patológicos y sólo se manifiesta por presencia transitoria de tripanosomas o de inmunoglobulinas específicas en la sangre.

  2. La enfermedad de Chagas, durante la cual se pueden presentar las tres fases siguientes: a) fase aguda: los síntomas incluyen fiebre, malestar, linfadenitis, hepatomegalia y esplenomegalia. Si el sitio primario de la infección es el ojo, se presenta edema unilateral de los párpados y conjuntivitis. La enfermedad aguda se presenta por lo general en niños con un forúnculo o chagoma de inoculación en el sitio de infección (signo de Romaña). Pueden presentarse miocarditis y meningoencefalitis. Esta fase demora de 10 a 30 días sin mayores síntomas clínicos, antes de hacerse crónica, aunque ocasionalmente se presenta miocarditis. La reacción inflamatoria a la infección aguda del huésped, la cual puede también participar en el daño al sistema nervioso, es reforzada por la respuesta inmune. Una alta proporción de niños (40-50%) no muestra signos clínicos de la infección; el más frecuentemente documentado es la hepatomegalia (<20%). En los niños coinfectados con VIH la infección es grave, y la medicación puede provocar efectos adversos de mediana intensidad. En niños menores de seis meses se diagnosticó la enfermedad por la observación de T. cruzi en la sangre; la prueba del microhematocrito fue positiva en 97% de 39 casos; b) fase indeterminada con baja parasitemia y sin sintomatología clínica. Se encuentran focos de miocarditis y disminución de neuronas del plexo parasimpático, y c) fase crónica: los síntomas crónicos en adultos son el resultado de arritmias y dilatación del corazón, esófago y colon. También se ha descrito el crecimiento anormal del hígado, intestino, esófago, ureteros y vejiga.1-6 La parasitemia persistente contribuye al desarrollo de la patología crónica, y las lesiones nerviosas que se producen durante la fase aguda de la infección son responsables de las manifestaciones tardías de la fase crónica. La prevención y el control de las infecciones agudas podrían reducir el número de lesiones nerviosas y, por lo tanto, modificar el panorama de las patologías crónicas.

En la fase aguda pueden observarse los tripanosomas como organismos móviles en un examen en fresco de la sangre parasitada. En la fase indeterminada y crónica, la presencia del parásito sólo puede demostrarse por medio de hemocultivo, inoculación a ratones recién nacidos o por xenodiagnóstico. Se dispone de varias pruebas serológicas y, dependiendo del valor predictivo, se recomienda hacer por lo menos dos pruebas para confirmar el diagnóstico. La prueba de anticuerpos inmunofluorescentes (IFA por sus siglas en inglés) demuestra la evidencia de que el huésped ha sido expuesto a los antígenos de T. cruzi, y habrá que tomar en cuenta que permanece positiva en 90% de los huéspedes tratados y curados. La enfermedad aguda se confirma por la observación de T. cruzi en la sangre; la prueba del microhematocrito concentra los parásitos y facilita su observación. Este método de diagnóstico es rápido y confiable y, junto con el serodiagnóstico, es útil en niños mayores de seis meses de edad. El cuadro clínico de la enfermedad de Chagas congénita puede manifestarse por abortos, mortinatos, partos prematuros, neonatos gravemente enfermos con compromiso sistémico, o bien, con niños asintomáticos temporal o permanentemente.7

 

Criterios de curación de la enfermedad de Chagas después del tratamiento

Principalmente durante la fase aguda, múltiples pruebas experimentales y clínicas con diversos agentes terapéuticos han mostrado respuesta parasitológica y clínica eficaz, aun en niños menores de tres años de edad. La reaparición de la parasitemia o la seropositividad puede deberse a recaídas o reinfecciones. Síntomas clásicos como el síndrome de Romaña, el chagoma de inoculación, el chagoma hematógeno (tumor subcutáneo poco adherente a los planos profundos, único o múltiple localizado preferentemente en glúteos o muslos), fiebre y otros síntomas comúnmente desaparecen en dos semanas de iniciado el tratamiento. La hepatoesplenomegalia y las adenomegalias generalizadas pueden persistir de 60 a 90 días.8,9

Los criterios de curación incluyen la negativización de la parasitemia demostrada por hemocultivo10,11 y de algunas pruebas serológicas. Para confirmar los resultados negativos se requiere aplicar por lo menos dos técnicas serológicas, y éstas pueden ser hemaglutinación directa o indirecta, IFA, reacción de fijación de complemento y ELISA.12 Otros métodos de diagnóstico incluyen el examen microscópico de la interfase de células después de centrifugar la sangre (Stront y microStront), y el hemocultivo.13-15 Estos métodos muestran diferente sensibilidad y especificidad. Durante la fase aguda el xenodiagnóstico es la prueba más sensible (92%),16-19 la cual puede ser usada también para el estudio de la susceptibilidad de los animales de laboratorio ante diferentes cepas de T. cruzi. Mientras el xenodiagnóstico se ha mostrado negativo después del tratamiento con tripanocidas efectivos, pruebas serológicas convencionales como la inmunofluorescencia y la fijación de complemento persisten positivas. Consecuentemente, la evaluación de la curación es aún controversial. Por medio de la prueba de lisis mediada por el complemento (CML), Krettli y colaboradores20 detectaron anticuerpos líticos (LA) de T. cruzi que se adosan a los epítopos de tripomastigotes vivos y están relacionados con la resistencia del huésped a la infección. La serología de anticuerpos convencionales (CSA) detecta inmunoglobulinas en sueros de pacientes con infecciones chagásicas, pero a diferencia de los LA, no reconoce tripomastigotes vivos. La presencia de LA se ha usado como un importante criterio de evaluación en la curación de la enfermedad de Chagas.21 Además, puesto que en algunos pacientes ambos tipos de anticuerpos desaparecen después del tratamiento eficaz, estos resultados sugieren que la curación de la enfermedad de Chagas no se basa solamente en el xenodiagnóstico negativo, sino también en la eliminación de los anticuerpos detectados por serología convencional y por la prueba de CML.

Usando la citometría de flujo, Martins Filho y colaboradores22 introdujeron un inmunométodo sensible para la detección de anticuerpos antitripomastigotes vivos ligados a la membrana. Con base en las pruebas serológicas (detección de LA y CSA) y en evaluaciones parasitológicas como hemocultivo (HE), es posible clasificar a los pacientes como sigue: a) pacientes no tratados infectados crónicamente (NT) y pacientes tratados no curados (TNC), con HE positivo y anticuerpos LA y CSA en su suero; b) pacientes "disociados" (DIS); es decir, con HE-negativo, en los cuales los LA no se detectan mientras los CSA están presentes; c) pacientes curados (CUR), con HE-negativo, que no tienen anticuerpos LA ni CSA, y d) como control, un grupo de personas no chagásicas (NC). Se examinan los sueros de los pacientes por incubación de tripomastigotes vivos del torrente circulatorio, los cuales han sido expuestos a isotiocianato de fluoresceína conjugado con inmunoglobulina G antihumano. Los parásitos se fijan, se corren en el citómetro y se identifican con base en su tamaño y sus granulaciones. Con la experiencia en la prueba de CLM se usa un nivel de 20% de parásitos positivos a la fluorescencia del conjugado como línea de corte entre los tratamientos efectivos y los no efectivos.

Utilizando un ELISA quimioluminiscente con un conjugado de tripomastigotes purificado, Andrade y colaboradores23 demostraron que un esquema de 60 días con nitroimidazol para el tratamiento de la primera etapa de la infección crónica por T. cruzi fue seguro y 55.8% efectivo para producir seroconversión negativa de anticuerpos específicos. Los resultados pueden justificar la recomendación de tratar a los niños seropositivos con el fin de prevenir complicaciones crónicas.

 

Tratamiento de la tripanosomosis americana

El agente tripanocida ideal debería ser: a) selectivo y potente, tanto contra los amastigotes intracelulares como contra los tripomastigotes extracelulares; b) de acción tripanocida rápida y completa; c) efectivo para impedir la evolución de las formas agudas e indeterminadas de la infección; d) inocuo para la persona tratada y no debe producir efectos deletéreos, y e) no debe inducir resistencia del parásito al medicamento. Su farmacodinamia debe alcanzar niveles efectivos tripanocidas de concentración de la droga en el plasma sanguíneo, en fluidos biológicos y en tejidos. Su modo de acción debe ser estable y, de preferencia, efectivo por vía de administración oral.

El tratamiento de las infecciones producidas por T. cruzi es considerado como uno de los más insatisfactorios. Aunque ya se han descrito variaciones en cuanto a la susceptibilidad del parásito al nifurtimox y al benznidazol en ratones infectados crónicamente con diferentes cepas de T. cruzi,24,25 sería importante conocer la prevalencia de las distintas cepas y su respuesta a los medicamentos disponibles. Durante las seis décadas pasadas se han probado más de 100 productos experimentales con diferentes estructuras químicas para el tratamiento de las infecciones producidas por T. cruzi, pero sólo algunos de ellos han completado la fase preclínica con éxito relativo; por ejemplo: bisquinaldina (1937), 8-amino-quinolinas (1949), 5-nitrofuranos (1952), nitroimidazoles (1961), nitrotiazoles (1966), 2-nitroimidazoles (1968) y alopurinol (1978), para el tratamiento de la enfermedad de Chagas indeterminada. También se han usado arsenicales trivalentes, fenantridinos, ribofuranocipurinas, nitrofurazona y levofuraltadona. Serios efectos adversos como polineuritis y anemia hemolítica, relacionados con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y depresión de la médula ósea, evitaron su uso. Solamente dos drogas tripanocidas han sido aceptadas, registradas y comercializadas por autoridades nacionales de salud en países de América Latina: nifurtimox (1972-1992), actualmente removido del mercado, y benznidazol disponible desde 1975. Las tetraciclinas son inactivas y los esteroides están contraindicados. La quimioterapia está contraindicada en mujeres grávidas y con niños en lactancia materna. Se recomienda tratar a los donadores de tejidos y órganos dos semanas antes de la donación, y a los recipientes, dos semanas después de la intervención.

Nitroimidazoles

El derivado sintético N- benzil- 2- nitro- 1-imidazol acetamida es conocido como benznidazol (Bz). Se formula en tabletas de 100 mg para ser administrado per os (p.o.-por vía bucal). Su modo de acción afecta la síntesis de proteína y del ARN del parásito; 100 mg de la droga provocan la inhibición total de la producción de proteína en una hora,26 y 100 mg Bz/kg/día mantienen niveles plasmáticos máximos y mínimos por encima de la concentración mínima inhibitoria.27

La dosis recomendada para personas en todos los grupos de edad es de 5 mg Bz/kg/día, administrando 2.5 mg cada 12 horas, durante 30 días consecutivos.

Efectos deletéreos. Esta droga se elimina por biotransformación, 70% en orina, durante las 72 horas después de terminado el tratamiento, y sólo una pequeña cantidad se elimina por las heces. Se recupera en un rango de 88 a 92% de la dosis administrada en cinco a siete días. No se observó aumento significativo en la frecuencia de aberraciones cromosómicas, ni en las células de médula ósea, ni en los micronúcleos de las células de sangre periférica de los animales expuestos aguda o crónicamente al Bz in vivo.28 Entre los efectos deletéreos descritos se presentan: exantema multiforme, anorexia, artralgias, cefalea, neuropatías –como parestesia e hiperestesia–, cólicos, náusea, vómitos y epigastralgia. Diferentes autores refieren diversidad de síntomas con porcentajes que van de 1.5 a 24.29-32

Nitrofuranos

De la clase de los nitrofuranos, el nifurtimox se define como 3- methil- 4- (5' nitro furfuril idenamino) -tetrahydro-4 H - 1,4-tiazida- 1,1 dióxido. Su modo de acción es por inhibición del crecimiento, estimulando la generación de H2O2 en toda la célula y la producción de O2 por la fracción mitocondrial de T. cruzi.33 Nifurtimox se formula en tabletas de 120 mg/base para ser administradas p.o. La dosis recomendada varía de acuerdo con la edad del paciente como sigue:

·   de 0 a 2 meses: 6-7.5 mg/kg/2 veces al día (total de 12-15 mg/día), durante 60 días
·   3 meses a 12 años: 6-7 mg/kg/2 veces al día (total de 12-14 mg/día), durante 60 días
·   13 a 20 años: 3-4 mg/kg/3 veces al día (cada 8 horas, total de 9-12 mg/día), durante 60 días
·   21 o más años: 3-4 mg/kg/3 veces al día, (cada 8 horas, total de 9-12 mg/día), durante 60 días.      No debe excederse la dosis total de 700 mg en 24 horas.

Efectos adversos. Anorexia, intolerancia digestiva, irritabilidad nerviosa, insomnio, pérdida de peso (no asociada con la anorexia) en niños.34 Con menos frecuencia pueden presentarse crisis convulsivas.35 Raramente, las transaminasas pudieran estar elevadas.36 Esta droga es mejor tolerada por niños de corta edad que por personas adolescentes y adultas.37

 

Quimioterapia experimental contra las infecciones por T. cruzi

No obstante su relativa toxicidad y potente mutagenicidad, la mayoría de las drogas específicas que encabezan la quimioterapia de las infecciones parasitarias son compuestos heterocíclicos. En algunas de las enfermedades parasitarias la quimioterapia tiene poca eficacia (hidatidosis, equinococosis multilocular y tripanosomosis africana) o prácticamente nula (tripanosomosis americana), mayormente debido a la supresión o distorsión de la respuesta inmune. Los métodos de inmunomanipulación usando citocinas recombinantes (interleucinas, interferones) o sus inductores pueden tomarse prestados de la práctica en el tratamiento de enfermedades oncológicas o linfoproliferativas y de otras deficiencias inmunes. Por ejemplo, los inductores de a-interferón y g-interferón pueden ser usados en equinococosis, donde la producción de estas citocinas está marcadamente suprimida. Podrían intentarse la práctica del efecto de la quimioterapia por medio de la paraquimioterapia, así como el efecto de fármacos no específicos sobre células y tejidos dañados por parásitos (como bloqueadores del transporte de Ca2+ en Plasmodium falciparum resistente a las drogas), por ejemplo, g-interferón recombinante en conjunto con drogas específicas, para toxoplasmosis o tuberculosis.38

Letelier y colaboradores39 evaluaron los siguientes aditivos de alimentos (antioxidantes fenólicos) contra epimastigotes de T. cruzi: BHT (2,6-di-tert-butil-4- hidroxitolueno), ácido gálico y sus ésteres de metil, propil, octil, y lauril, 2,4 -di-tert-butil-6- (4-metoxibenzil) -fenol, 4,4'-isopropiliden difenol, y ácido protocatechuico y su éster etilo. Se estudió la inhibición de la respiración; los cambios en motilidad, forma y lisis de los parásitos, y la hemólisis causada por estos químicos. Se negativizaron muestras de sangre experimentalmente contaminadas con 2 000 o 150 000 tripomastigotes por ml, después del tratamiento por 24 horas a 4 °C con 5 o 10 mM de BHT, respectivamente. Consecuentemente, el BHT y otros compuestos fenólicos merecen mayores estudios para determinar su papel en la prevención de la tripanosomosis americana inducida por medio de transfusiones de sangre.

Durante el estudio de la actividad tripanocida de la cis-Pt(II) pentamidina durante la primera fase de la tripanosomosis experimental con T. brucei brucei en borregos,40 la farmacocinética de esta droga en la sangre mostró su pico en el plasma de los 45 a los 60 minutos, seguido de una fase de baja depresión durante varios días. La forma de la curva dejó un intervalo importante antes de la siguiente inyección y mostró el almacenaje del compuesto en los órganos internos y sitios extravasculares. Este modelo del metabolismo de la cis-Pt(II) pentamidina puede ser usado para la quimioprofilaxis de la tripanosomosis africana y la leishmaniosis americana. Aunque se ha sugerido41 que el tratamiento de la infección experimental producida por T. cruzi con el tripanocida nitroareno no previene la progresión de las lesiones cardiacas en la fase crónica, en conejos, podría ser de interés estudiar la acción de la pentamidina contra las formas intracelulares durante la fase aguda e indeterminada de la infección.

Actinomicina

Las formas metacíclicas viables de la cepa Y de T. cruzi tratada con dosis adecuada de actinomicina D (50 µg Act-D/ml/107 parásitos/ml por 72 horas a 28 °C) mostraron las siguientes modificaciones: a) pérdida de la propiedad de replicarse en el medio de cultivo, en sangre y en tejidos de ratón normal y en donde no son más capaces de incorporar isótopo radioactivo de timidina; b) incapacidad para penetrar en células Vero e imposibilidad de replicarse dentro de macrófagos normales; c) retención de su inmunogenicidad y de la habilidad de proteger al ratón contra una infección virulenta, y d) tampoco indujeron lesiones histológicas como las que se describen en la enfermedad de Chagas experimental.42

Carboxamidas

1-(sustituido) benzil-5- aminoimidazol -4-carboxamidas administradas p.o. son potentes inhibidores activos de las infecciones producidas por T. cruzi en el ratón. Los compuestos más activos son el 1-(4-clorobenzil)- y 1-(3, 4 -diclorobenzil) -análogos (L-153, 094 [2] y L-153, 153 [4], respectivamente), los cuales son aproximadamente siete veces más potentes p.o. que el nifurtimox para suprimir los niveles de parasitemia en las infecciones agudas por T. cruzi en el ratón.43

Citocalasina

Participación de las células musculares del citoesqueleto del corazón (HMC) durante su interacción con T. cruzi.44 El pretratamiento de células musculares del corazón con citocalasina B (CB) o D (CD) una y tres horas antes de la interacción con T. cruzi inhibe la incorporación de parásitos por cerca de 65 y 75%. T. cruzi no es capaz de invadir HMC fijas, y los parásitos fijados no se internan ni en células normales ni en HMC CD-tratadas. La transmisión en microscopía electrónica muestra proyecciones de la membrana celular de HMC englobando el parásito durante el proceso de invasión después de periodos cortos de interacción (5 a 30 minutos). Durante el proceso de internación del parásito se observan extensiones de sarcolema dentro de la vacuola citoplásmica, lo que sugiere que el evento citocítico puede involucrar la internación de una "membrana propia". Se dispone de imágenes de los elementos del citoesqueleto y la movilización durante la penetración de T. cruzi a las HMC después del tratamiento de las células con Triton X-100. Esto sugiere la participación activa de los elementos del citoesqueleto de las HMC durante la internación de las formas metacíclicas de T. cruzi.

Alopurinol

Es un derivado de nitrofurano que, junto con otros análogos de purina, se ha usado como agente quimioterápico contra infecciones por leishmanias y tripanosomas. Estudios preliminares demostraron efectos tripanocidas en dosis diaria de 600 mg durante un lapso que va de 30 a 60 días.45-47 Deben hacerse más pruebas clínicas para confirmar la eficacia del tratamiento de la infección en su fase indeterminada.

Agentes quelantes

Algunos agentes quelantes y sus derivados son tan efectivos o superiores al benznidazol, compuesto usado para suprimir la reproducción de epimastigotes de T. cruzi .48 Los quelantes se examinaron a una concentración en cultivo de 5 µg/ml. Los compuestos más efectivos incluyeron: N,N,N’,N’-tetracis(2-piridilmetil) etilenediamina; sodio dietilamina -N-carboditioato; piperidina-N-carboditioato y varios de sus análogos; un número de otros carboditioatos con dos grupos no polares en el nitrógeno, y disulfito de tetraetiltiuram, una prodroga de sodio dietilamina-N-carboditioato y ampliamente usada en el tratamiento del alcoholismo. La introducción de grupos agregados polares iónicos o no iónicos en la molécula quelatora generalmente resulta en la pérdida de la actividad tripanocida. Los agentes quelantes comercialmente disponibles que no han exhibido actividad son la D-penicilamina, el ácido meso -2,3- dimercaptosuccínico y el tetrahidroclorhidrato de trietilentetramina. Los datos de dosis-respuesta in vitro indican que algunos de estos compuestos inhiben los epimastigotes de T. cruzi a concentraciones tan bajas como 0.625 µg/ml. Este hecho podría tener gran importancia al impedirse la formación de tripomastigotes a expensas de los epimastigotes. Se propone que el mecanismo de acción de estos compuestos tiene base en su habilidad de interferir con el metabolismo de los metales esenciales en sitios intracelulares del epimastigote (fierro, cobre o zinc). Los resultados también indican que puede requerirse hasta cierto grado de hidrofobicidad para que los grupos adheridos a la estructura que atrae a los metales de los compuestos inhiba con eficacia el desarrollo de los epimastigotes de T. cruzi. El desarrollo de quelantes específicamente diseñados para romper selectivamente el metabolismo de metales esenciales de T. cruzi debe producir una generación nueva de drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.49

Otro enfoque racional para la quimioterapia de las infecciones parasitarias como la tripanosomosis se ha implementado por medio de investigaciones en el patrón metabólico de sustancias que son esenciales para los parásitos y están ausentes en el huésped vertebrado. Interés particular es la regulación de la homeostasis del calcio en los parásitos: el mecanismo de transporte del calcio en las mitocondrias; el papel del calcio en la regulación del metabolismo en las mitocondrias, la regulación de la concentración del calcio citosólico; el papel del calcio en la invasión por parásitos intracelulares de las células huésped y en el mecanismo de acción de las drogas tripanocidas, así como el estudio de las bombas de calcio presentes en la membrana plasmática y en los organelos intracelulares.50,51

 

Tratamiento sintomático

Consecuencias y complicaciones de la enfermedad de Chagas

El tratamiento sintomático en pacientes con complicaciones crónicas requiere atención especializada. La falla del corazón puede requerir digitalis, diuréticos, restricciones de sal y reposo. Es posible que los pacientes con miocarditis crónica no respondan bien. La súbita aparición de arritmias puede requerir terapia de urgencia.52

Para el tratamiento de las cardiopatías se sugieren los gangliósidos a fin de modificar la disfunción autonómica. Para la profilaxis y el tratamiento de las arritmias ventriculares se recomienda mexilatina, propranolol y amiodarona. La mexilatina, 1-metil- 2 - (2,6 - xililoxi)- etilamina clorhidrato, está indicada para suprimir y prevenir las recidivas de arritmias ventriculares sistemáticas, incluyendo contracciones ventriculares prematuras frecuentes (unifocales y multifocales), extrasístoles acopladas y taquicardias ventriculares. Los bloqueadores b adrenérgicos como el propranolol clorhidrato se utilizan en la profilaxis, el control y la corrección de las arritmias supraventriculares, taquicardias ventriculares y arritmias inducidas por digitálicos y por catecolaminas. La amiodarona, 2- butil - 3- bensofuranil - 4 - [ 2 - (dietil amino) - etoxil] - 3, 5 - diiodofenil cetona, clorhidrato, está indicada para suprimir o prevenir las arritmias ventriculares que pongan en riesgo la vida del paciente, incluyendo las taquicardias ventriculares o la fibrilación ventricular hemodinámicamente inestables. Se usa en la profilaxis y el tratamiento de las arritmias supraventriculares refractarias al tratamiento convencional específico, asociadas al síndrome de Wolff-Parkinson-White, incluyendo fibrilación auricular paroxística, aleteo auricular y taquicardia auricular ectópica. Debido al retraso en su acción, su compleja pauta de dosificación y los efectos deletéreos potencialmente importantes que puede producir, la amiodarona sólo se usa cuando otros tratamientos son ineficaces. La flecainida, Benzamida, N - ( 2 - piperidinilmetil) - 2, 5 - bis ( 2,2,2 - tri - fluoroetoxi) -, monoacetato, se usa en el tratamiento de las arritmias ventriculares sistemáticas y de riesgo para la vida del paciente, incluyendo la taquicardia ventricular, la contracción ventricular prematura frecuente (unifocal y multifocal) y extrasístoles acoplados. La flecainida no debe usarse en caso de bloqueo auriculoventricular preexistente en segundo o tercer grado sin marcapaso, ni en el caso de bloqueo de rama derecha asociada al hemibloqueo izquierdo (bloqueo bifascicular), sin marcapaso (riesgo de bloqueo cardiaco completo).

Como en el caso de arritmias cardiacas de otra etiología, en la enfermedad de Chagas no se recomienda el uso de quinidina, Cinconan -9- ol, 6'- metoxi-, (9S)-, mono -D- gluconato o Cinconan -9- ol, 6'- metoxi-, (9S)-, sulfato (2:1), dihidrato, porque es potencialmente cardiotóxica y ensancha el complejo QRS; puede producir asistolia cardiaca y latidos ectópicos ventriculares, ritmo idioventricular (incluso fibrilación y taquicardia), taquicardia paroxística y embolismo arterial. La procainamida, Benzamida, 4-amino - N - [2 - (dietilamino) etil ] -, monoclorhidrato, se reserva para las arritmias asociadas a anestesiología y cirugía, así como para el tratamiento y control de la fibrilación auricular. En cuanto a la disopiramida, 2 - Piridinacetamida, alfa - [ 2 - [ bis ( 1 - metiletil) amino] etil] - alfa - fenil -, fosfato (1:1) se carece de información sobre su utilidad en el tratamiento de taquicardias ventriculares persistentes y en el control de contracciones ventriculares prematuras (multifocales, pareadas o unifocales), así como en conducción electrocardiaca prolongada con disminución del gasto cardiaco.53,54

El tratamiento quirúrgico incluye aneurismectomía, resección subendocárdica e implantación de cardiodesfibriladores. Estos están indicados en pacientes con taquicardia ventricular o con fibrilación ventricular, que son refractarios a otros tratamientos. Los marcapasos intracardiacos pueden ser usados en ataques repetitivos de Stockes-Adams,55 aunque no siempre tienen éxito por la fibrosis o daño del miocardio.56 Los marcapasos están indicados en: a) bloqueo completo atrioventricular permanente o intermitente (CAB), con bradicardia sintomática, insuficiencia cardiaca o arritmias que requieren quimioterapia; b) bloqueo atrioventricular permanente o intermitente de segundo grado, supra, intra o infrahisiano, en presencia de bradicardia sintomática; c) flutter atrial o la variante más lenta de la fibrilación atrial, y d) bloqueo bifascicular intermitente asociado a bradicardia sintomática o de segundo grado tipo II.57

Insuficiencia cardiaca

El tratamiento es el mismo que para otras miocardiopatías especialmente en las dilatadas: digitalis, diuréticos y vasodilatadores. La posibilidad de transplante de corazón implica la reactivación de la enfermedad por causa de la inmunodeficiencia, además de los efectos deletéreos de los tripanocidas. La trombosis mural con embolización periférica puede ser una indicación de terapia anticoagulante. La condición de megavísceras en el tubo digestivo es difícil de manejar. No hay tratamiento curativo para la aperistalsis debido a que la destrucción de los ganglios mesentéricos es permanente. El tratamiento es paliativo y quirúrgico.58 La rectosigmoidectomía puede ser útil, removiendo el recto dilatado y el sigmoides, pero reservando por lo menos de 4 a 5 cm del recto para la anastomosis. La maniobra de Heller puede mejorar la obstrucción en la unión gastroesofágica.59

 

Conclusiones y recomendaciones

  1. Aún está por desarrollarse el agente quimioterápico contra las infecciones producidas por T. cruzi que cumpla con las características requeridas.

  2. La evaluación de la efectividad tripanocida de un medicamento es tan complicada como lo es la evaluación de la respuesta clínica, histopatológica, parasitológica, serológica, inmunológica y epidemiológica dentro de diferentes grupos de edad y de distintas condiciones sociales entre la población infectada y dentro de los reservorios. Deben establecerse con claridad los criterios para definir los efectos en el hombre de la quimioterapia contra la infección por T. cruzi y contra la enfermedad de Chagas en sus fases indeterminada y crónica.

  3. La quimioterapia actual al inicio de la infección por T. cruzi puede resultar en la negativización de la parasitemia en un alto porcentaje de casos, con la consecuente prevención de lesiones histopatológicas, aun con persistencia de serología positiva. Cuando la parasitemia está presente, particularmente durante la fase aguda de la enfermedad, el benznidazol y el nifurtimox son drogas que han demostrado eficacia (56 a 98%), aunque este último se discontinuó en algunos países debido a sus efectos deletéreos y contraindicaciones.

  4. Aun con los resultados preliminares alentadores obtenidos con los análogos de las purinas y los agentes quelantes, se necesitan más pruebas clínicas usando diferentes medicamentos para el tratamiento de las fases aguda e indeterminada de la enfermedad.

  5. La quimioterapia en la fase crónica de la enfermedad de Chagas no tiene efecto una vez que se han establecido las lesiones histopatológicas. No se ha demostrado el beneficio de la quimioterapia en pacientes con miocardiopatía chagásica. No obstante, es importante tener presente el tratamiento sintomático preventivo y correctivo de las cardiopatías.

  6. Deben aplicarse métodos modernos de inmunoterapia con base en los mecanismos moleculares de la relación huésped-parásito, para incrementar la eficacia de la quimioterapia de las infecciones producidas por T. cruzi, con administración de menores cantidades de drogas específicas eficaces.

 

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(1) Centro de Investigación en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pública, México.