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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.2 n.4 Washington Oct. 1997

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49891997001000013 

Primeras pruebas genéticas de obesidad en humanos

 

 

Desde 1994, la extrema obesidad del ratón ob/ob había sido atribuida a mutaciones del gen codificador de la leptina, proteína específicamente secretada por el adipocito y que afecta al apetito y al gasto energético. Se cree que la leptina actúa primariamente sobre los ejes neuroendocrinos del hipotálamo. Después de ser tratados con leptina bio-sintética, los ratones ob/ob corrigen todas sus anormalidades fenotípicas; más aún, la administración de grandes cantidades de leptina a ratones normales y ratas lleva a una marcada reducción de los depósitos adiposos.

Pese a la indudable influencia de factores genéticos sobre la obesidad humana, aún no se había identificado la mutación genética responsable. De ahí la importancia de los resultados obtenidos por Montague et al. en dos niños emparentados, cuya extrema obesidad se debía a un déficit congénito de la producción de leptina. Los dos niños, Ob1 y Ob2, eran primos que formaban parte de una familia de origen paquistaní con marcados antecedentes de consanguinidad; ambos habían nacido con un peso normal, pero más tarde y desde edad temprana empezaron a sufrir de una obesidad grave e intratable. El estudio reveló que ambos niños tenían concentraciones séricas de leptina demasiado bajas, situación poco usual en pacientes obesos, ya que suele haber una relación directa entre las concentraciones de leptina y el grado de obesidad. También se detectó en ambos niños una mutación homocigótica caracterizada por la deleción de un nucleótido de guanina en el codón 133 del gen codificador de la leptina.

Posteriormente se estudió el fenotipo de Ob1 y Ob2 , a fin de determinar el grado de similitud entre los síndromes de déficit congénito de leptina de seres humanos y roedores. El fenotipo humano coincidió con el murino en algunos aspectos (obesidad grave, hiperfagia e hiperinsulinemia) y difirió en otros (ausencia de alteración linear del crecimiento, de hipercolesterolemia y de hiperglucemia). Falta determinar si los rasgos no observados en los humanos llegan a presentarse con el tiempo, o si su ausencia obedece a diferencias intrínsecas entre especies o a la retención de la bioactividad de la leptina residual en los dos niños hasta ahora estudiados.

Los autores concluyen que los resultados observados en Ob1 y Ob2 sugieren una influencia decisiva de la leptina sobre el balance energético en seres humanos prepúberes, si bien no excluyen sus posibles efectos sobre el inicio de la pubertad y el mantenimiento de la función gonadotrófica después de ella. Ahora que se dispone de una leptina humana recombinante para la investigación en humanos, se podrá comprobar si su administración corrige el déficit de leptina en los dos niños estudiados y si con ello se logra algún beneficio terapéutico. (Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-908).