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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.4 n.2 Washington Aug. 1998

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49891998000800011 

Inestabilidad mutacional en la mitosis de células cancerosas

 

 

Hace ya 20 años que los investigadores del cáncer hacen frente a la paradoja de que la aparición de tumores y su proliferación en el ser humano requieren tantos genes mutágenos que su acumulación en el genoma sería matemáticamente imposible durante una sola vida. Sin embargo, nuevos experimentos por D. P. Cahill et al. proporcionan una especie de mapa para resolver la paradoja. Muestran que, en las células de cáncer colorrectal, los mecanismos que controlan la separación de los cromosomas durante la división celular pueden estar defectuosos. Lawrence Loeb, el autor que postuló la improbabilidad de que pudiera completarse la progresión de un tumor humano, repasó sus cifras y concluyó que uno de los parámetros fundamentales de sus cálculos iniciales ¾ el ritmo de mutación ¾ había sido subestimado y que la tumorigénesis puede ocurrir solamente si los genomas de las células premalignas son más mutables que los de las células normales. De existir esta cualidad se aceleraría mucho el proceso. Estos tipos de cálculo dan lugar a buenas conjeturas, pero dejan todavía demasiados parámetros críticos sin medir. No obstante, ha habido observaciones directas de la inestabilidad genética de las células tumorales. En una pequeña fracción de cánceres colorrectales, la reparación defectuosa de bases desiguales aumenta la mutación en los nucleótidos y produce errores de replicación. Sin embargo, en la mayor parte de esos cánceres se observa una inestabilidad genética que produce un número anormal de cromosomas (aneuploidia) y pérdida de la heterocigosidad en muchos loci. No se conocen las causas fisiológicas ni moleculares de esa anormalidad, pero ello sugiere que la generación de aneuploidia es un mecanismo mutágeno alternativo al de la reparación de bases desiguales para impulsar la progresión de los tumores.

La aneuploidia puede resultar de la distribución inapropiada de las dos cromátides de un cromosoma a las células de la descendencia durante la mitosis. Normalmente, hay un punto de control que regula la ensambladura correcta del huso cromático y tira de las cromátides para separarlas. Si los cromosomas no están adheridos establemente a los microtúbulos que forman el huso, en el punto de control se bloquea la anafase. Este defecto de la ensambladura produce aneuploidia. Muchas de las líneas de células colorrectales tumorales tienen inestabilidad cromosómica continua in vitro. Los estudios de Cahill et al. muestran que esa inestabilidad deriva de un defecto en el punto de control de la ensambladura del huso. Además, en algunas células cancerosas con esas características, la función defectuosa del punto de control se asoció con la desactivación mutacional de un homólogo humano del gen de levadura BUB1, el cual rige los puntos de control mitóticos y la segregación de cromosomas en las levaduras. Los puntos de control de mitosis normal de células que muestran errores de replicación se han vuelto defectuosos al recibir alelos mutantes hBUB1 de cánceres con inestabilidad cromosómica. Con el trabajo de Cahill et al. comienza a comprobarse que la aneuploidia adquirida es una fuerza motora de la progresión de los tumores y, posiblemente, que la mutabilidad es una característica general de los genomas de células tumorales. (Cahill DP, Lengauer C, Yu J, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz SD, et al. Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers. Nature 1998;392:300­303 y Orr-Weaver TL, Weinberg RA. A checkpoint on the road to cancer. Nature 1998; 392:a223­224.)