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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.4 n.4 Washington Oct. 1998

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49891998001000006 

Registro de ensayos con vacunas del Programa Mundial de Vacunas e Inmunización de la OMS1

 

S. E. Robertson,2 M. Vall Mayans,2,3 S. Horsfall,2 P. F. Wright,4 J. Clemens,5 B. Ivanoff2 y P. H. Lambert2

 

 

RESUMEN En 1995, el Programa Mundial de Vacunas e Inmunización de la OMS estableció un registro para ensayos con vacunas. En septiembre de 1996, este registro contenía 50 ensayos de vacunación patrocinados por la OMS, de los cuales 25 (50%) eran estudios ya terminados. Las vacunas que se habían estudiado con mayor frecuencia fueron las de sarampión (9 ensayos), poliovirus (8 ensayos), cólera (8 ensayos), Escherichia coli enterotoxígena (4 ensayos) y neumococo (4 ensayos). Casi 80% de estos ensayos se llevaron a cabo en países en desarrollo, principalmente en el África. En los 25 ensayos ya terminados, los resultados investigados fueron la respuesta inmunitaria (24 ensayos), las reacciones adversas (13 ensayos), la morbilidad (4 ensayos) y la mortalidad (1 ensayo). La OMS contribuyó a estos ensayos con el aporte indirecto de fondos, ayuda con el diseño metodológico, visitas a las localidades, el análisis de los datos, la adquisición de vacunas y la investigación de su potencia.

 

 

El Programa Mundial de Vacunas e Inmunización (PMV) de la OMS se estableció en 1994. Con el fin de fortalecer su componente de investigación, se creó la Unidad del PMV para la Investigación y el Desarrollo de Vacunas a base de combinar dos grupos de investigadores dedicados a estudiar estos productos: el Programa para el Desarrollo de Vacunas, perteneciente a la OMS y al Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD) y responsable de un aporte anual de US$ 3 a 5 millones para financiar la investigación de vacunas durante el período de 1984 a 1993 (1); y el componente de investigación del Programa Ampliado de Inmunización (PAI), que dio alrededor de US$ 1 millón anuales para la investigación de vacunas durante el período de 1988 a 1993 (2).

Después del establecimiento de la Unidad de Investigación y Desarrollo de Vacunas del PMV, un panel de expertos externos recomendó crear un registro de los ensayos clínicos con vacunas a fin de mejorar el manejo interno de los estudios patrocinados por la OMS; calcular por anticipado los recursos necesarios para llevar a cabo estudios adicionales; identificar lugares en países en desarrollo que ya hubieran tenido experiencia en la conducción de ensayos clínicos con vacunas; y comparar las distintas metodologías que se aplican para realizar las investigaciones clínicas en torno a una vacuna. Hay buenos antecedentes con la creación de tales registros de ensayos, que permiten una apreciación general más eficiente de las investigaciones clínicas. La mayor parte de los registros se han creado con el propósito de facilitar las actividades de investigación, especialmente el fomento de estudios de mutua colaboración y multicéntricos, el uso de protocolos de investigación estandarizados y el mejoramiento de la metodología de estudio. Un repaso general reveló la presencia de 24 registros de ensayos que estaban activos en 1990 (3); cerca de la mitad de estos registros estaban destinados a estudios sobre los tratamientos contra el cáncer o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), pero ninguno a los ensayos con vacunas.

A partir de 1990, el interés general por los ensayos clínicos con vacunas ha aumentado y se han creado varios registros destinados a ellos. En 1994, por ejemplo, la Comunidad Europea estableció un registro de ensayos clínicos con vacunas en el ámbito europeo (4); y la Colaboración Cochrane ha fomentado una serie de bases de datos y revisiones sobre tales ensayos (5, 6). En una revisión vinculada con la Colaboración Cochrane se examinaron el número y la calidad de los ensayos de vacunas publicados en la revista Vaccine (7).

Esta fuente actualizada describe el registro del PMV para ensayos con vacunas, que se estableció en 1995 (8). Se examinan el espectro de las vacunas y enfermedades abarcado por los ensayos incluidos en el registro; la distribución geográfica de los lugares donde estos se efectuaron; las características del diseño de los ensayos ya terminados; y las distintas contribuciones de la OMS a estos estudios.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

El registro de ensayos de vacunas de la OMS/PNUD incluye ensayos de tres fuentes principales: los realizados o patrocinados por la OMS/PAI desde que se estableció en 1974 y hasta 1993; los realizados o patrocinados (o ambos) por el Programa de Desarrollo de Vacunas de la OMS de 1984 a 1993; y los realizados o patrocinados (o ambos) por la OMS/PMV a partir de 1994. La División de Salud y Desarrollo Humano también ha inscrito determinados ensayos con vacunas que a la larga serán fuentes de datos de interés para los administradores de programas de inmunización. Hasta la fecha, el registro de la OMS/PMV no abarca los ensayos con vacunas patrocinados por el Programa Especial para la Investigación y Capacitación en Materia de Enfermedades Tropicales de la OMS, o por el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/ SIDA (ONUSIDA).

El registro solamente comprende estudios efectuados con seres humanos y abarca los siguientes: ensayos de vacunas que ya se han terminado; ensayos que aún están en proceso; ensayos que se espera iniciar en los próximos 12 meses; y ensayos que se han descontinuado. La información recogida para cada ensayo incluye los siguientes datos: el investigador principal; el país donde se llevó a cabo el ensayo; el tipo de vacuna que se estudió (incluidos el nombre del fabricante, el contenido de la vacuna y la vía de administración); la edad en el momento de la inscripción; el número de personas inscritas; el número de personas que llegaron a completar el estudio; el tipo de estudio; el método usado para asignar a los sujetos; el tipo de grupo usado para fines de comparación; el método de enmascaramiento; la duración del seguimiento; las variables de resultado examinadas; las instituciones que colaboraron en el estudio; las contribuciones de la OMS; y una lista detallada de las publicaciones vinculadas con el estudio.

Los datos del registro se resumieron a partir de fuentes de la OMS, tales como propuestas de estudio, informes anuales e informes sobre visitas a las localidades. También se entrevistó al funcionario de la OMS a cargo de dirigir cada estudio. Cuando quedaron dudas, estas se resolvieron por consulta con el investigador principal. Los datos correspondientes a cada ensayo se anotaron en un formulario uniforme y se creó una base de datos. Los datos del registro se analizaron con el programa Epi Info (9).

Para cada estudio se tomó como fecha de inicio el día en que se inscribió al primer paciente. Se clasificaron los países según el esquema de la OMS, que desglosa las economías en: industrializadas, en transición (aquí se incluye casi todo el territorio de la antigua Unión Soviética), o en desarrollo (10). Usamos los nombres de los fabricantes de las vacunas, tal como se notificaron a la OMS (11): en algunos casos, estos nombres indican que posteriormente se produjo una fusión entre una compañía farmacéutica cuya vacuna se estaba estudiando y otra compañía.

La clasificación de los ensayos con vacunas se basó en un esquema uniforme propuesto por Begg y Miller, con algunas modificaciones (12). Las evaluaciones de vacunas efectuadas antes de la autorización oficial se clasificaron en fase I (seguridad en voluntarios adultos), fase II-A (inmunogenicidad y reactogenicidad en la población destinataria), fase II-B (eficacia determinada por administración a voluntarios) y fase III (eficacia protectora). Las evaluaciones de las vacunas después de su autorización oficial se clasificaron en fase IV. El enmascaramiento fue a doble ciego (tanto el sujeto estudiado como el investigador desconocían qué vacuna se había administrado), a simple ciego (el sujeto estudiado era el desconocedor), o abierto (sin cegamiento) (13). Las variables de resultado se clasificaron en respuesta inmunitaria, reacciones adversas, morbilidad y mortalidad.

 

RESULTADOS

Para septiembre de 1996, 50 ensayos se habían incluido en el registro de ensayos con vacunas del PMV de la OMS. A partir de esa fecha, 25 (50%) de los ensayos de vacunas ya habían terminado, 16 (32%) estaban en marcha y 7 (14%) estaban programados para comenzar en los próximos 12 meses (cuadro 1). Dos ensayos (4%) —uno de fase III para la vacuna contra el cólera y otro de fase I para la vacuna contra el poliovirus— se descontinuaron por razones de metodología, pero aquí se examinan los 50 ensayos en su totalidad.

 

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Un ensayo comenzó en 1982. En total se iniciaron 21 ensayos entre 1987 y 1993, equivalente a un promedio de tres ensayos nuevos cada año (figura 1). Solamente un ensayo se inició en 1994, año en que se montó el PMV. En 1995 se iniciaron 11 ensayos nuevos en total; en 1996, 13; y en 1997, 3.

 

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Vacunas estudiadas

En términos generales, las vacunas estudiadas con mayor frecuencia fueron las vacunas contra el sarampión (nueve ensayos), el poliovirus (ocho ensayos) y el cólera (ocho ensayos) (cuadro 1). Las enfermedades que fueron objeto de estudio antes y después de 1994 fueron distintas (figura 2). Antes de 1994 la mayor parte de los ensayos tuvieron por objeto mejorar las vacunas normales de la infancia, y las que se investigaron con mayor frecuencia fueron las del sarampión (ocho ensayos) y la poliomielitis (siete ensayos). A partir de 1994, se ha prestado mayor atención a la evaluación de vacunas nuevas, de las cuales las más investigadas fueron las vacunas para el cólera (seis ensayos), infecciones neumocócicas (cuatro ensayos), Escherichia coli enterotoxígena (ECET) (cuatro ensayos), infecciones meningocócicas (tres ensayos) y fiebre tifoidea (tres ensayos) (figura 2).

 

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En total, 30 vacunas candidatas se han sometido a ensayos incluidos en el registro (cuadro 2). De estas vacunas candidatas, 13 (43%) fueron elaboradas para ser administradas por vías distintas de la habitual, ya fuese oralmente o por nebulizador. Los 19 fabricantes de las vacunas candidatas sometidas a ensayos clínicos incluidos en el registro estaban ubicados en 15 países (cuadro 3), y cuatro (27%) de ellos en países en desarrollo (Croacia, Cuba, Tailandia y Viet Nam).

 

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Lugares donde se efectuaron los ensayos

De los 28 países que participaron en uno o más de los ensayos clínicos, 22 (79%) eran países en desarrollo, uno (4%) estaba en Europa oriental y cinco (18%) eran países industrializados (figura 3). Un total de 18 ensayos clínicos con vacunas se llevaron a cabo en la Región de África, 12 en la Región de las Américas, 8 en la Región del Mediterráneo Oriental, 6 en la Región de Asia Sudoriental, 4 en la Región de Europa y 2 en la Región del Pacífico Occidental. Los ensayos de vacunas se llevaron a cabo con mayor frecuencia en los Estados Unidos de América (6 ensayos), Gambia (4 ensayos) y Omán (4 ensayos).

 

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Dos ensayos fueron estudios de colaboración mutua entre varios países (14, 15); todos los demás se llevaban o llevan a cabo en un solo país, pese a que varios se efectúan en más de una localidad dentro del mismo país.

 

Aspectos del diseño de los ensayos concluidos

En total, 25 ensayos se han llevado a cabo hasta el final (cuadro 4). De ellos, 12 fueron estudios efectuados antes de la autorización oficial (dos fueron estudio de fase I; cinco fueron estudios de fase II y cinco fueron estudios de fase III). Un total de 13 ensayos clínicos concluidos se llevaron a cabo con vacunas ya autorizadas.

 

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Los pacientes se asignaron aleatoriamente en 15 ensayos y de forma secuencial en dos. En un ensayo la delegación se hizo por comunidades, pero los resultados se analizaron individualmente por sujeto.

Las personas que recibieron varias vacunas en distintas ramas de un mismo estudio fueron comparadas en 10 ensayos: seis fueron estudios abiertos y cuatro, estudios a doble o simple ciego. En siete ensayos las personas pertenecientes al grupo de comparación recibieron placebo. En tres ensayos se comparó la respuesta a la vacunación de grupos con distintos estados serológicos con respecto al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En un ensayo se comparó al grupo de individuos que recibieron las mismas vacunas como parte de esquemas diferentes, mientras que en otro se usaron controles históricos como grupo de comparación.

El número de sujetos en estudios varió de 27 a 42 848, con una mediana de 1 022. En 17 (68%) de los 25 ensayos concluidos se inscribió a las personas menores de 12 meses de edad de la siguiente manera: neonatos (cuatro ensayos); niños de 2 a 3 meses (cuatro ensayos), niños de 5 a 9 meses (nueve ensayos). En tres ensayos se inscribió a niños; en cuatro, a adultos; y en uno, a personas de 1 a 64 años.

Como variables de resultado se midieron la respuesta inmunitaria (24 ensayos), las reacciones adversas (13 ensayos), la morbilidad (4 ensayos) y la mortalidad (1 ensayo). En la mayor parte de los ensayos se hizo un seguimiento de menos de 1 año a los sujetos. El único estudio en que se examinaron la morbilidad y mortalidad comprendió un seguimiento de 8 años; tres estudios en que solamente se examinó la morbilidad comprendieron períodos de seguimiento de 2 a 3 años.

Para septiembre de 1996, los 25 ensayos ya concluidos habían sido objeto de 56 publicaciones, y publicaciones adicionales se estaban preparando en conexión con 10 de los ensayos, como mínimo. Todos los ensayos abarcaron varias instituciones colaboradoras (3,7 por ensayo, en promedio). Todos los ensayos en países en desarrollo se llevaron a cabo en colaboración con una o más instituciones ubicadas en países industrializados.

 

La contribución de la OMS

La OMS ha contribuido a los 50 estudios registrados mediante el financiamiento directo de 39 de ellos (78%); asistencia con el diseño del estudio en 35 ensayos (70%); el análisis de los datos en 22 ensayos (44%); visitas a las localidades en 21 ensayos (42%); la adquisición de vacunas en 17 ensayos (34%), y la verificación de la potencia de la vacuna en 8 ensayos (16%).

 

DISCUSIÓN

El registro de ensayos de vacunas del PMV de la OMS documenta un marcado aumento del número de ensayos efectuados desde la reorganización del programa. En 1987-1993, antes de dicha reorganización, se iniciaba anualmente un promedio de tres ensayos nuevos de vacunación; en 1995-1996, el promedio anual (12 ensayos al año) se había cuadruplicado. La capacidad ampliada del programa para administrar ensayos clínicos coincide con la aparición de un creciente número de vacunas candidatas. Se espera que aumente la demanda de ensayos para investigar vacunas, especialmente en países en desarrollo, y se proyecta que hasta 10 vacunas nuevas estarán ya listas para incorporarse en los esquemas habituales de vacunación en los próximos 10 años (16).

Casi 80% de los ensayos en el registro se efectuaron en países en desarrollo, y 18 en la Región de África de la OMS. Esto pugna con informes según los cuales los ensayos con vacunas se están realizando en países industrializados en conexión con enfermedades que afectan mayormente a los países en desarrollo (7). El registro abarca solamente los ensayos que cuentan con el apoyo de programas de la OMS, que han adquirido el compromiso de hacer frente a las necesidades en el nivel mundial mediante la prevención de las enfermedades transmisibles que acarrean las mayores cifras de morbilidad y mortalidad.

La mayor parte de las vacunas requieren pruebas sobre el terreno en varios contextos geográficos. En el caso de algunos microorganismos (entre ellos Haemophilus influenzae, los rotavirus, Salmonella typhi y Streptococcus pneumoniae), la cantidad de enfermedad que causan o el espectro de sus serotipos puede variar según la localidad (17-19). Aun en el caso de un agente infeccioso como el poliovirus, cuya naturaleza no parece cambiar, la respuesta a la vacuna puede variar en países en desarrollo y en países industrializados (20).

La mayor parte de los ensayos concluidos que figuran en el registro se llevaron a cabo con vacunas autorizadas que ya se estaban usando en programas nacionales de inmunización (la BCG, la vacuna contra la hepatitis B, la vacuna antisarampionosa y la vacuna contra el poliovirus). Estos ensayos se efectuaron con el fin de mejorar el contenido de las vacunas, simplificar su administración en términos operativos, o explorar la respuesta a la vacuna de grupos en alto riesgo, como el de las personas infectadas por VIH. Los ensayos efectuados después de la autorización han contribuido a refinar las recomendaciones de la OMS. Por ejemplo, cuando el PAI fue creado por la OMS a mediados de los años setenta, los esquemas de vacunación usados en países industrializados eran los recomendados para todos los países. Posteriormente, los resultados de estudios con vacunas ya autorizadas que se llevaron a cabo en países en desarrollo condujeron a modificaciones de los esquemas recomendados por la OMS para tales países, con una administración de las vacunas en edades más tempranas y con intervalos más breves entre las distintas dosis (21, 22).

Los estudios de eficacia con vacunas ya autorizadas, que pueden abarcar la evaluación del costo en función de su efectividad, tendrán importancia en el caso de vacunas nuevas que se anticipa serán incorporadas a los esquemas normales de vacunación (23, 24). Constituye un buen ejemplo el estudio patrocinado por la OMS sobre la factibilidad de cambiar el esquema de inmunización antisarampionosa en Kinshasa, Zaire (25). En este estudio se examinaron diversos parámetros, entre ellos la respuesta serológica, factibilidad logística, aceptación por el público, cobertura alcanzada y cambios en la incidencia de casos de enfermedad notificados.

Los ensayos clínicos siguen siendo caros, no solo en términos de los fondos invertidos, sino también de la capacitación de personal, la administración en el terreno y el análisis de datos. Habitualmente se ha esperado que las instituciones que adquieren las habilidades necesarias para llevar a cabo ensayos clínicos sigan trabajando en este campo especializado de la investigación epidemiológica. El registro documenta seis instituciones que han efectuado varios ensayos de vacunas patrocinados por la OMS: Medical Research Council Laboratories, Fajara, Gambia; Centro para la Investigación sobre la Meningitis y la Esquistosomiasis, Niamey, Níger; Ministerio de Salud, Muscat, Omán; Centro para Ensayos con Vacunas, Universidad de Mahidol, Bangkok, Tailandia; Centro para el Desarrollo de Vacunas, Baltimore, MD, EUA; e Instituto Nacional de Salud y Epidemiología, Hanoi, Viet Nam. También se han documentado tres ejemplos en los que se efectuaron varios ensayos de vacunas con una misma cohorte. 1) En Rwanda, dos estudios sobre inmunogenicidad e inocuidad (con las vacunas BCG y antisarampionosa) se incluyeron en un estudio de cohortes de neonatos cuyas madres eran positivas a VIH (26, 27). 2) En Côte d'Ivoire se combinaron los ensayos aleatorios sobre diferentes vacunas antisarampionosas y distintas vacunas contra el poliovirus, aprovechando la importancia de administrar ambas vacunas durante una misma consulta (28, 29). 3) En Omán, los neonatos que participaron en un ensayo clínico aleatorio sobre distintas vacunas contra el poliovirus también se inscribieron en ensayos destinados a examinar su respuesta serológica a la vacuna contra la hepatitis B y contra el sarampión.

El registro solamente abarca estudios en que la OMS ha tenido participación directa y ha servido para funciones de administración interna. Según datos del registro, el programa reorganizado pronto dio su apoyo a un gran número de ensayos para investigar vacunas. Esto se debió en parte al establecimiento de un Comité Asesor del PMV sobre Epidemiología e Investigaciones sobre el Terreno y a la inclusión de epidemiólogos expertos en otros comités asesores de investigación que brindan su orientación al programa.

Varía el tipo de contribución que ha dado la OMS a los ensayos de vacunas. Aunque el apoyo financiero suele cubrir solamente una pequeña parte de los gastos asociados con un estudio, el respaldo dado por la OMS a un estudio determinado permite a los investigadores recaudar fondos de otras fuentes. Para poder aspirar a recibir fondos de la OMS, los investigadores deben ofrecer pruebas convincentes de que su trabajo ha sido aprobado en sus aspectos éticos por las autoridades nacionales y locales correspondientes, y su estudio debe tener la aprobación del Comité de la Secretaría de la OMS para las Investigaciones en Seres Humanos. La OMS ayuda a diseñar los estudios, a evaluar las localidades en que se realizan y a analizar los datos. Un aspecto especial en que vale la experiencia de la OMS es la negociación de acuerdos de colaboración entre países, entre ellos los que implican asociaciones entre países en desarrollo y países industrializados, así como ensayos de colaboración multinacionales. Se espera que la disponibilidad del Directorio del registro de ensayos con vacunas del PMV de la OMS (8) facilite futuras iniciativas de colaboración internacional para realizar ensayos con vacunas.

 

Agradecimiento.  El registro de ensayos con vacunas del PMV de la OMS se creó con la orientación del Comité Asesor del PMS sobre Epidemiología e Investigaciones sobre el Terreno, encabezado por el profesor F. M. LaForce. Los fondos usados para establecer y mantener este registro fueron aportados por la Fundación Rockefeller, el gobierno de Suecia y el PNUD.

 

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ABSTRACT

The WHO Global Programme for Vaccines and Immunization Vaccine Trial Registry

In 1995, the WHO Global Programme for Vaccines and Immunization established a vaccine trial registry. As of September 1996, this registry included 50 WHO supported vaccine trials, of which 25 (50%) were completed studies. The vaccines most frequently tested have been against measles (9 trials), poliovirus (8 trials), cholera (8 trials), enterotoxigenic Escherichia coli (4 trials), and pneumococcus (4 trials). Nearly 80% of these trials have been conducted in developing countries, with the largest number being in Africa. Among the 25 completed trials, outcomes measured were immune response (24 trials), adverse reactions (13 trials), morbidity (4 trials), and mortality (1 trial). WHO's contributions to these studies include direct funding, assistance with study design, site visits, data analysis, vaccine procurement, and vaccine potency testing.

 

 

 

1 Se publica en inglés en el Bulletin of the World Health Organization, 1997, Vol. 75, No. 4, con el título "The WHO Global Programme for Vaccines and Immunization Vaccine Trial Registry". © Organización Mundial de la Salud, 1997.
2 Organización Mundial de la Salud, Programa Mundial de Vacunas e Inmunización, Ginebra, Suiza. Toda correspondencia y las solicitudes de separatas en inglés deben dirigirse a S. E. Robertson a la siguiente dirección postal: Organización Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza.
3 Centro de Estudios Epidemiológicos sobre el SIDA en Cataluña, Badalona, Cataluña, España.
4 Universidad de Vanderbilt, Facultad de Medicina, Nashville, Tennessee, EUA.
5 Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Bethesda, Maryland, EUA.