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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.10 n.5 Washington Nov. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49892001001100008 

Instantáneas

 

Efectos protectores renales de los antagonistas del receptor de angiotensina II en la diabetes de tipo 2

 

 

Aunque la inhibición de los efectos de la angiotensina II es beneficiosa en pacientes con nefropatía causada por la diabetes de tipo 1, todavía no se han publicado datos definitivos sobre la protección renal que puedan conferir los antagonistas del receptor de angiotensina II (AT1) en pacientes con diabetes de tipo 2. En un número reciente (20 de septiembre del 2001) de la revista New England Journal of Medicine se han publicado los resultados de tres ensayos clínicos que han abordado este problema.

En el ensayo clínico Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial* se determinó si el uso de un antagonista del receptor AT1 o de un bloqueante de los canales del calcio podría proporcionar protección frente a la progresión de la nefropatía debida a la diabetes de tipo 2, independientemente de los efectos atribuibles a la reducción de la tensión arterial.

El estudio, aleatorio, prospectivo y doblemente enmascarado, se realizó en 210 centros clínicos. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 30 y 70 años, diagnóstico de diabetes de tipo 2 e hipertensión, proteinuria ³ 900 mg/24 h y creatinina sérica entre 1,0 y 3,0 mg/dL (88 a 265 µmol/L) en las mujeres, y entre 1,2 y 3,0 mg/dL (106 a 265 µmol/L) en los hombres. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con irbesartán (75 a 300 mg/día), amlodipino (2,5 a 10 mg/día) o placebo. Al menos 10 días antes de esta asignación, se suspendieron todos los tratamientos con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor AT1 o bloqueantes de los canales del calcio. A partir de entonces, la hipertensión se controló con otros fármacos.

La proteinuria en 24 h, las concentraciones séricas de creatinina y potasio, las variables cardiovasculares, la aparición de nefropatía terminal y la supervivencia se registraron cada 3 meses. La variable primaria fue la combinación de la duplicación de la concentración basal de creatinina sérica, la aparición de nefropatía terminal, definida como una concentración sérica de creatinina ³ 6,0 mg/dL (530 µmol/L) o la necesidad de diálisis o trasplante renal, y la muerte por cualquier causa. La variable secundaria, cardiovascular, fue la combinación de la muerte por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio no mortal, la insuficiencia cardíaca que necesitó hospitalización, las secuelas neurológicas permanentes ocasionadas por accidentes cerebrovasculares y las amputaciones del miembro inferior por encima del tobillo.

Entre el 21 de marzo de 1996 y el 25 de febrero de 1999 se aleatorizaron 1 715 pacientes que fueron observados durante un promedio de 2,6 años. Las características demográficas, clínicas y de laboratorio iniciales eran similares en los tres grupos. En los pacientes tratados con irbesartán, el riesgo de presentar la variable primaria fue un 20% menor que en los tratados con placebo (P = 0,02) y un 23% menor que en los tratados con amlodipino (P = 0,006); entre estos dos últimos grupos no hubo diferencias significativas. El riesgo de duplicación de la creatinina sérica fue un 33% menor en el grupo tratado con irbesartán que en el tratado con placebo (P = 0,003) y un 37% menor que en el tratado con amlodipino (P < 0,001). El riesgo relativo de nefropatía terminal en el grupo tratado con irbesartán fue un 23% menor que en cualquiera de los otros dos grupos (P = 0,07 en ambas comparaciones). El aumento de la concentración sérica de creatinina en el grupo tratado con irbesartán fue un 24% más lento que en el tratado con placebo (P = 0,008) y un 21% más lento que en el tratado con amlodipino (P = 0,02). Con respecto a los desenlaces cardiovasculares, no hubo diferencias entre los grupos. La tensión arterial media en el grupo tratado con irbesartán no fue significativamente diferente de la observada en el grupo tratado con amlodipino y los análisis adicionales realizados revelaron que los mejores desenlaces renales de los pacientes tratados con irbesartán no se debían a diferencias en la tensión arterial media ni a desequilibrios en la distribución basal de las covariables.

Estos resultados indican que el irbesartán tiene efectos protectores renales en pacientes con diabetes de tipo 2 y nefropatía manifiesta y aminora significativamente la progresión de la glomerulopatía. Sus efectos beneficiosos, independientes de la reducción de la tensión arterial, se acompañaron de mínimos efectos adversos graves relacionados con el fármaco.

En el ensayo clínico Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study†, aleatorizado, doblemente enmascarado, controlado con placebo y con la participación de 250 centros de 28 países de Asia, Europa, Sudamérica, Centroamérica y Norteamérica, se investigó si el losartán, otro antagonista del receptor AT1, por sí solo o combinado con el tratamiento antihipertensor convencional, permitía prolongar el tiempo transcurrido hasta que se produjera la duplicación de la concentración sérica de creatinina, la aparición de nefropatía terminal o la muerte.

Los participantes fueron pacientes de 31 a 70 años diagnosticados de diabetes de tipo 2 y nefropatía. Los pacientes con hipertensión siguieron tomando sus medicaciones antihipertensoras, pero en caso de que estuvieran siendo tratados con IECA o antagonistas del receptor AT1 se les cambiaron estos fármacos por otros. Aleatoriamente, los pacientes fueron asignados al tratamiento con 50 mg de losartán o placebo una vez al día, además del tratamiento antihipertensor convencional. La medida primaria de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la duplicación de la concentración sérica de creatinina, la aparición de nefropatía terminal o la muerte. Como medida secundaria se analizó la morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable, revascularización coronaria o periférica, o muerte por causas cardiovasculares). Otras medidas secundarias fueron la progresión de la nefropatía y los cambios de la proteinuria.

En total, se aleatorizaron 1 513 pacientes que fueron observados durante una media de 3,4 años (2,3 a 4,6). Las características basales eran similares en ambos grupos. Los pacientes que abandonaron el tratamiento fueron más numerosos entre los tratados con placebo (53,5%) que entre los tratados con losartán (46,5%) y eso se debió a acontecimientos adversos en el 21,7 y 17,2% de los casos, respectivamente.

En comparación con el placebo, el losartán redujo el riesgo de presentar la variable primaria en un 16% (P = 0,02) y esta disminución del riesgo apenas cambió (15%) después del ajuste en función de la tensión arterial (P = 0,03). Además, el losartán redujo en un 25% (P = 0,006) el riesgo de duplicación de la concentración sérica de creatinina, y en un 28% (P = 0,002) el riesgo de nefropatía terminal. En cambio, la tasa de mortalidad fue similar en ambos grupos. La variable compuesta que reflejaba la morbilidad y la mortalidad cardiovascular tampoco mostró diferencias entre los dos grupos, aunque la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue significativamente menor con el losartán que con el placebo (reducción del riesgo del 32%; P = 0,005). La proteinuria disminuyó en un 35% con el losartán, en comparación con el placebo (P = 0,001).

Los resultados obtenidos indican que el losartán proporcionó importantes beneficios renales en pacientes con diabetes de tipo 2 y nefropatía y fue generalmente bien tolerado.

En el tercer estudio, realizado en 96 centros de todo el mundo, aleatorizado y doblemente enmascarado, se investigó la eficacia del irbesartán para prevenir o retrasar la aparición de nefropatía diabética en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria persistente. Además, también se investigó la dosis óptima de irbesartán para la protección renal.

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 30 y 70 años, diagnóstico de hipertensión y diabetes de tipo 2, microalbuminuria (20 a 200 µg/min) persistente y creatinina sérica £ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) en los hombres y £1,1 mg/dL (97 µmol/ L) en las mujeres. Tras una fase de preinclusión en la que se retiraron todos los tratamientos antihipertensores y se sustituyeron por placebo, se procedió a la asignación aleatoria de 590 pacientes al tratamiento, una vez al día, con 150 o 300 mg de irbesartán, o placebo. Además, se permitió el uso de otros antihipertensores (diuréticos, b-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio, excepto las dihidropiridinas, y a-bloqueantes), siempre que no fueran IECA. Los pacientes fueron observados durante una mediana de 2 años y los exámenes se efectuaron en el momento de la aleatorización, a las 2 y a las 4 semanas, y a los 3, 6, 12, 18, 22 y 24 meses. La medida primaria de eficacia fue el tiempo transcurrido entre la consulta inicial y la detección por primera vez de nefropatía manifiesta, definida como una albuminuria > 200 µg/min y al menos un 30% mayor que al principio del estudio. Como variables secundarias se incluyeron los cambios de la albuminuria y del aclaramiento de creatinina, y la restauración de la normoalbuminuria (< 20 µg/min) al final del estudio.

Las características demográficas, clínicas y bioquímicas iniciales eran similares en los tres grupos. A lo largo de los 2 años apareció nefropatía en 30 de los 201 pacientes (14,9%) tratados con placebo, en 19 de los 195 (9,7%) tratados con 150 mg de irbesartán y en 10 de los 194 (5,2%) tratados con 300 mg de irbesartán. Las curvas de Kaplan-Meier de los grupos tratados con placebo y con 300 mg de irbesartán empezaron a separarse en la consulta realizada a los 3 meses, y siguieron divergiendo hasta el final del estudio. La razón no ajustada de riesgo instantáneo de nefropatía diabética fue de 0,61, con un intervalo de confianza del 95% (IC95) de 0,34 a 1,08 (P = 0,08), en el grupo tratado con 150 mg de irbesartán y de 0,30 (IC95: 0,14 a 0,61; P < 0,001) en el tratado con 300 mg. Tras el ajuste en función de la microalbuminuria basal y de la tensión arterial alcanzada a lo largo del estudio, las cifras correspondientes fueron de 0,56 (IC95: 0,31 a 0,99; P = 0,05) y 0,32 (IC95: 0,15 a 0,65; P < 0,001), respectivamente.

Además, el irbesartán redujo la excreción urinaria de albúmina a lo largo del estudio: en un 24% (IC95: 19 a 29%) con 150 mg y en un 38% (IC95: 32 a 40%) con 300 mg, frente a tan solo un 2% (IC95: -7 a 5%) con el placebo (P < 0,001 para la comparación entre el placebo y los dos grupos de irbesartán combinados). Dicha reducción fue significativamente menor con la dosis de 150 mg que con la de 300 mg (P < 0,001).

La restauración de la normoalbuminuria al final del estudio también fue más frecuente en los grupos tratados con 300 mg (34%; IC95: 26 a 40%) y 150 mg de irbesartán (24%; IC95: 18 a 30%) que en el tratado con placebo (21%; IC95: 15 a 26%; P = 0,006 para la comparación entre el placebo y los dos grupos de irbesartán combinados).

Durante el tratamiento y las 2 semanas siguientes, se registraron acontecimientos adversos graves en el 22,8% de los pacientes tratados con placebo y en el 15,4% de los dos grupos tratados con irbesartán (P = 0,02). Los accidentes cardiovasculares no mortales también fueron ligeramente más frecuentes con el placebo (8,7%) que con el irbesartán (4,5% con 300 mg), y lo mismo ocurrió con los abandonos del tratamiento (18,9% con el placebo y 14,9% en el conjunto de los dos grupos tratados con irbesartán). Estas dos últimas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Este estudio revela que el irbesartán reduce de forma significativa el ritmo de progresión hacia la albuminuria clínicamente manifiesta en pacientes con diabetes de tipo 2. Además, el retorno a la normoalbuminuria fue significativamente más frecuente en los pacientes tratados con 300 mg de irbesartán. Estos beneficios parecían ser independientes de la tensión arterial sistémica, dado que la tensión arterial inmediatamente antes de la siguiente toma solo fue ligeramente menor en los grupos tratados con irbesartán que en el tratado con placebo.

Los tres estudios coinciden en señalar que los antagonistas del receptor AT1 reducen el riesgo de nefropatía en pacientes con diabetes de tipo 2. Estos datos vienen a unirse a la abundante literatura que demuestra que los IECA aminoran la progresión de la nefropatía proteinúrica, incluida la de los pacientes con diabetes de tipo 1, de forma más eficaz que muchos otros medicamentos. A esto hay que añadir también los resultados de otro estudio a gran escala (el Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, conocido como MICRO-HOPE) que reveló que los IECA confieren protección frente a los accidentes cardiovasculares y atenúan el aumento de la proteinuria en pacientes con diabetes de tipo 2. Así pues, en comparación con otros fármacos, los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona probablemente produzcan una mayor disminución de la presión capilar glomerular o de las acciones fibroproliferativas de la aldosterona y la angiotensina. También hay datos que indican que los IECA proporcionarían una buena relación costo-efectividad si se prescribieran a todos los pacientes de edad media con diabetes de tipo 2, independientemente de su función renal inicial. Sin embargo, debido al mayor costo de los antagonistas del receptor AT1, es posible que esta conclusión no sea aplicable a esta clase de fármacos. (*Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: 851-860. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving Hans-Henrik, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: 861-869. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: 870-878)