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Utilidad de la determinación de la concentración sanguínea de rifampicina en pacientes con respuesta lenta al tratamiento antituberculoso

La tuberculosis (TBC) se cura fácilmente cuando se administra el tratamiento adecuado en el momento oportuno. En ausencia de resistencia a los fármacos antituberculosos, los tratamientos breves habituales proporcionan tasas de curación > 95%. Los fracasos son atribuibles al retraso de la detección y tratamiento de la enfermedad, al incumplimiento del tratamiento, a la resistencia a múltiples fármacos, a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y a otras enfermedades concomitantes. Los pacientes sin estos factores de riesgo suelen responder bien al tratamiento. No obstante, ha habido informes recientes de casos que, sin presentar ninguno de estos factores de riesgo, responden mal al tratamiento, hecho atribuido a la presencia de concentraciones subterapéuticas de los fármacos antituberculosos.

El objetivo del presente estudio consistió en investigar el papel de las concentraciones subterapéuticas de rifampicina (RIF) en la respuesta lenta al tratamiento antituberculoso, definida como la ausencia de mejoría clínica y radiográfica y la presencia continuada de bacilos en el esputo al cabo de 3 meses de tratamiento antituberculoso apropiado.

Los pacientes elegibles para este estudio fueron todos los adultos con TBC pulmonar con baciloscopia y cultivo de esputo positivos para bacilos no resistentes a los fármacos antituberculosos registrados entre agosto de 1997 y agosto de 1999 en los departamentos de salud de los condados de Shelby y Washington del estado de Tennessee (Estados Unidos). Todos ellos recibieron inicialmente tratamiento antituberculoso con observación directa (DOT), consistente en la administración oral de cuatro fármacos: RIF, 600 mg/día; isoniazida (INH), 300 mg/día; pirazinamida, 25 mg/kg/día, y etambutol, 25 mg/kg/día. Los cuatro fármacos se administraron durante 2 meses, tras los cuales los pacientes siguieron recibiendo únicamente INH y RIF durante otros 4 meses o hasta que los frotis y cultivos del esputo dieran negativo en dos ocasiones consecutivas.

Los pacientes fueron examinados mensualmente por un médico y en cada consulta se les realizaron exámenes oculares, radiografías de tórax, pruebas funcionales hepáticas, determinaciones de la concentración de albúmina, baciloscopias y cultivos de esputo. En aquellos con respuesta lenta al tratamiento antituberculoso se procedió a determinar las concentraciones sanguíneas de RIF por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Se consideraron terapéuticas las concentraciones de RIF entre 8 y 24 µg/mL. A los pacientes con concentraciones subterapéuticas se les aumentó la dosis de RIF a 900 mg y después se volvió a determinar la concentración sérica del fármaco. Si seguía siendo inferior al intervalo terapéutico se volvió a aumentar la dosis de RIF y se repitió una vez más la determinación de su concentración sérica. Para identificar otras enfermedades o medicaciones que pudieran alterar la farmacocinética de la RIF, se revisaron las historias clínicas de los pacientes y se les interrogó sobre la toma de otras medicaciones, incluidas las hierbas, los remedios holísticos y fármacos que no necesitaran prescripción médica.

Durante los 2 años de estudio se inició un tratamiento antituberculoso en 124 nuevos casos de TBC pulmonar no resistente a los fármacos. Seis de ellos presentaron respuesta lenta al DOT: cinco hombres y una mujer con una media de 50,7 años. Tres presentaron Mantoux positivo. El intervalo medio entre el inicio del tratamiento y su clasificación como casos con respuesta lenta al DOT fue de 19 semanas. Los seis presentaban concentraciones subterapéuticas de RIF con la dosis inicial de 600 mg; después de aumentarla a 900 mg se alcanzaron concentraciones terapéuticas en cinco casos. En el otro, para alcanzar concentraciones terapéuticas fue necesario aumentar la dosis de RIF a 1 500 mg. El intervalo medio entre el ajuste de la dosis y la manifestación de la respuesta clínica fue de 5,33 semanas.

Tres pacientes consumían cantidades moderadas de alcohol y uno estaba infectado por el VIH. Este último estaba siendo tratado con zidovudina, pero no con inhibidores de la proteasa, y con antibióticos profilácticos (difluconazol, azitromicina y trimetoprim/sulfametoxazol). Ninguno de los seis consumía remedios holísticos, hierbas ni medicamentos que no necesitaran receta médica, ninguno presentaba síntomas de malabsorción y todos tenían concentraciones séricas normales de albúmina.

Todos los pacientes completaron con éxito su tratamiento antituberculoso, sin que se registraran reacciones adversas causadas por el aumento de la dosis de RIF. Los bacilos tuberculosos aislados en los seis pacientes no mostraron resistencia a los fármacos adquirida a lo largo del estudio ni cambios de la concentración mínima inhibidora de RIF. La TBC pulmonar no recidivó en ningún caso.

En opinión de los autores, este estudio indica que la determinación de las concentraciones séricas de RIF es una medida útil en el tratamiento de los pacientes con TBC pulmonar con respuesta lenta al tratamiento antituberculoso, aunque no estén infectados por el VIH. (Mehta JB, Shantaveerapa H, Byrd Jr RP, Morton SE, Fountain F, Roy T. Utility of rifampin blood levels in the treatment and follow-up of active pulmonary tuberculosis in patients who were slow to respond to routine directly observed therapy. Chest 2001;120:1520-1524.)