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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.12 n.3 Washington Sep. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49892002000900011 

Instantáneas

 

El efecto placebo en los estudios sobre la depresión mayor

 

 

Los aspectos éticos de la administración de placebo en los ensayos clínicos siguen siendo tema de controversia. Los estudios sobre los tratamientos farmacológicos de la depresión mayor (DM) han consistido tradicionalmente en ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo y ha sido sobre esta base que se ha aprobado la comercialización de los fármacos antidepresivos, que se encuentran entre las medicaciones más utilizadas en todo el mundo. Varios investigadores han señalado que en los últimos años se ha hecho cada vez más difícil demostrar efectos antidepresivos específicos en comparación con el placebo, posiblemente porque la respuesta a este haya aumentado. En este estudio los autores examinaron los datos sobre la respuesta al placebo y a la medicación obtenidos en ensayos clínicos controlados de pacientes ambulatorios adultos con DM, para determinar si las características de dichos estudios y la respuesta al placebo han cambiado.

Se incluyeron los estudios publicados entre 1981 y 2000. Los publicados entre 1981 y 1990 procedieron en su mayoría de una amplia revisión de la literatura publicada anteriormente, y los publicados entre 1991 y 2000 se identificaron mediante una búsqueda bibliográfica en las bases de datos MEDLINE y PsycLit, utilizando como claves las palabras "placebo" y los nombres farmacológicos de todos los antidepresivos. Para ser incluidos en esta revisión, los estudios tenían que cumplir los siguientes requisitos: ser ensayos clínicos aleatorizados, doblemente enmascarados, controlados con placebo; haber sido publicados en inglés, entre enero de 1981 y enero de 2000; incluir fundamentalmente a pacientes ambulatorios con DM diagnosticada según los Criterios Diagnósticos de Investigación (RDC), los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales (DSM), versiones DSM-III, DSM-IIIR o DSM-IV, o los criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades, versiones CIE-9 o CIE-10; tener al menos 20 pacientes en el grupo tratado con placebo; tener una duración mínima de 4 semanas, y describir el número de pacientes asignados a un tratamiento u otro y el número de los que respondieron. La respuesta se definió como una reducción de 50% o más en la puntuación de la Escala de Depresión de Hamilton (EDH) o como una mejoría marcada o moderada (puntuación de 1 a 2) en la Impresión Clínica Global (CGI).

Se identificaron 75 estudios que cumplían estos criterios. Su duración media (± desviación estándar) fue de 45,4 (± 17,9) días (recorrido: 28 a 168) y aumentó significativamente con el año de publicación. El número medio de pacientes fue de 83,8 (± 59,7) (recorrido: 20 a 336) en el grupo tratado con placebo y 85,0 (± 60,0) (recorrido: 20 a 335) en el tratado con fármacos activos; ninguna de estas dos cifras cambió de forma significativa con el año de publicación. Como era de esperar, los sistemas diagnósticos cambiaron con el tiempo. Por ejemplo, la proporción de estudios que utilizaron los criterios RDC disminuyó de 28,6% entre 1981 y 1985 a 0% entre 1996 y 2000. En la mayoría de los estudios (74,7%) hubo una fase preliminar de tratamiento con placebo y los pacientes que respondieron en esta fase no fueron aleatorizados; el número de estudios que emplearon este diseño no cambió significativamente a lo largo del tiempo. La puntuación mínima en la EDH requerida para que los pacientes fueran aceptados fue de 16,7 (± 2,1) (recorrido: 12,9 a 22,0) y aumentó con el año de publicación. Las dos clases de medicaciones más estudiadas fueron los antidepresivos tricíclicos (ADT, 43 estudios) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, 33 estudios).

Por término medio, 60,1% (± 9,7%) (recorrido: 36,2 a 85,0%) de los participantes fueron mujeres, proporción que no cambió de forma significativa a lo largo del tiempo. La media de edad fue de 42,6 (± 7,3) años (recorrido: 35,5 a 72,0) y aumentó significativamente con el año de publicación. La puntuación media de la EDH al inicio del estudio fue de 22,5 (± 2,7) (recorrido: 13,8 a 30,2) y no cambió significativamente a lo largo del tiempo.

Definiendo la respuesta como una reducción de la puntuación de la EDH en 50% o más (53 estudios), la tasa de respuesta al placebo (TRP) fue de 30,0% (± 8,0%); definiéndola como una puntuación de 1 a 2 en la CGI (47 estudios), fue de 32,8% (± 11,1%). En ambos casos, la cifra aumentó significativamente con el año de publicación. Combinando los datos obtenidos con ambos tipos de medidas, la TRP fue de 29,7% (± 8,3%) (recorrido: 12,5 a 51,8%) y también se correlacionó de forma significativa con el año de publicación, así como con la duración del estudio y la puntuación inicial mínima requerida en la EDH. Sin embargo, en un modelo de regresión lineal múltiple, solo siguió siendo significativa la correlación con el año de publicación.

La proporción media de pacientes que respondieron a la medicación fue de 50,1% (± 9,0%) (recorrido: 31,6 a 70,4%): 46,9% (± 10,6%) (recorrido: 27,5 a 65,6%) para los ADT y 48,9% (± 10,3%) (recorrido: 25,0 a 70,4%) para los ISRS. Dicha proporción también se correlacionó con el año de publicación, pero al incluir las otras covariables en los modelos de regresión, todas las relaciones, tanto con el año de publicación como con las otras covariables, dejaron de ser estadísticamente significativas. El tamaño del efecto, esto es, la diferencia entre la respuesta a la medicación y la respuesta al placebo, fue, por término medio, de 0,43 (± 0,22): 0,38 (± 0,22) para los ADT y 0,40 (± 0,24) para los ISRS. Ninguna de estas tres magnitudes del efecto se correlacionó de forma estadísticamente significativa con el año de publicación.

El presente estudio reveló, en primer lugar, que la TRP es variable según los estudios, oscilando entre 10 y 50%, aproximadamente; en cerca de la mitad de los estudios fue considerable: de 30% o más. En segundo lugar se observó que la TRP ha aumentado a lo largo de las dos últimas décadas, a una velocidad de aproximadamente 7% por década, y que la proporción de pacientes que responden a la medicación ha sufrido un aumento similar. El tamaño del efecto no ha cambiado de forma significativa en los estudios publicados, lo cual destaca la importancia de examinar los datos no publicados para determinar si el aumento de la TRP puede haber contribuido a la dificultad para establecer la eficacia de los nuevos antidepresivos.

Esta revisión revela que la respuesta al placebo en los ensayos clínicos controlados sobre los antidepresivos es muy variable, pero a menudo de magnitud considerable, y que ha aumentado en los últimos años, al igual que la respuesta a la medicación. Estos datos respaldan la importancia científica de la inclusión de un grupo tratado con placebo en los ensayos clínicos sobre los antidepresivos, lo cual hace necesario seguir reduciendo los potenciales riesgos de dichos estudios, de forma que se puedan realizar de un modo aceptable desde el punto de vista ético. El aumento de la TRP no parece ser atribuible directamente a cambios en las características de los estudios. Aunque los sistemas diagnósticos utilizados han ido cambiando con el tiempo, todos ellos están muy relacionados con los RDC, por lo cual no hay motivos para pensar que pueda ser esta la explicación para los cambios de la TRP. La edad media de los pacientes ha aumentado, pero la relación entre la edad y la TRP no fue significativa. La duración de los ensayos clínicos ha aumentado, correlacionándose directamente con el aumento de la TRP, hecho que posiblemente se deba tanto a los efectos acumulativos de las intervenciones inespecíficas inherentes a los ensayos clínicos como al aumento del período de tiempo durante el cual se puede producir una recuperación espontánea. También es de destacar el hecho de que la TRP media fuera similar en los estudios con y sin una fase preliminar de tratamiento con placebo. La mayor aceptación y uso de los antidepresivos puede haber aumentado la participación en los ensayos clínicos de pacientes con formas de depresión más leves, más breves y, por consiguiente, con mayor tendencia a responder al tratamiento, sea con fármacos activos o con placebo. Asimismo, hay que tener en cuenta que en la mayoría de los estudios se permitió el tratamiento simultáneo con sedantes o ansiolíticos, de modo que lo que se describe como una respuesta al placebo puede incluir los efectos de estos fármacos. (Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA 2002;287:1840-1847).