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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.19 n.1 Washington Jan. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49892006000100003 

INVESTIGACIÓN ORIGINAL ORIGINAL RESEARCH

 

El citocromo P-450 y la respuesta terapéutica a los antimaláricos

 

Cytochrome P-450 and the response to antimalarial drugs

 

 

Valentina Guzmán*; Jaime Carmona-Fonseca

Grupo Malaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

 

 


RESUMEN

OBJETIVOS: Evaluar la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema enzimático del citocromo P-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la cloroquina, la amodiaquina, la mefloquina y el proguanil, así como determinar la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático.
MÉTODOS:
Revisión sistemática de las bases de literatura biomédica PubMed, Excerpta Medica, LILACS y SciELO mediante descriptores en español e inglés. Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés. La búsqueda se limitó a los artículos publicados en español, inglés y portugués hasta el 30 de junio de 2005 y a cuatro medicamentos antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, mefloquina y proguanil.
RESULTADOS: Algunos factores genéticos del citocromo P-450 humano (principalmente su polimorfismo), así como otros de tipo biológico y social (la propia presencia de enfermedad, inflamación o infección, la administración de medicamentos antimaláricos y su combinación, y el estado nutricional del paciente), influyen en la actividad de ese complejo enzimático. Solo en la última década se ha abordado el estudio de las bases genéticas de los citocromos y se han podido dilucidar los mecanismos de algunas interacciones entre fármacos y del metabolismo de estos, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la amodiaquina y de la cloroquina. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que aún subsisten, entre ellas cuál es la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, y la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico, y predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos.
CONCLUSIONES:
La respuesta terapéutica a los medicamentos antimaláricos es un proceso multifactorial y poco comprendido, por lo que no es posible asignar a un fenotipo o a un genotipo una determinada responsabilidad en la respuesta terapéutica antimalárica. Se debe contemplar la influencia de factores biológicos y sociales, tales como la alimentación, el estado nutricional y cualquier proceso inflamatorio e infeccioso concomitante, que puedan ser frecuentes en las zonas con malaria endémica.

Palabras clave: Sistema enzimático del citocromo P-450, Plasmodium falciparum, malaria, anti-maláricos.


ABSTRACT

OBJECTIVES: To assess the relationship between the genetic and phenotypic factors linked to the cytochrome P-450 enzyme system and the response to the antimalarial drugs chloroquine, amodiaquine, mefloquine, and proguanil, as well as to determine how certain biological and social factors of the host influence the behavior of this enzymatic complex.
METHODS: We performed a systematic review of the medical bibliographic databases PubMed, Excerpta Medica, LILACS, and SciELO by using the following Spanish and English descriptors: "CYP-450" and "citocromo P-450" in combination with "proguanil" (and with "mefloquina," "cloroquina," and "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (and the same using "mefloquina," "cloroquina," and "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (and the same using "mefloquina," "cloroquina," and "amodiaquina"), "metabolismo," "farmacogenética," "enfermedad," "inflamación," "infección," "enfermedad hepática," "malaria," "nutrición," and "desnutrición." The same terms were used in English. The search included only articles published in Spanish, English, and Portuguese on or before 30 June 2005 that dealt with only four antimalarial drugs: amodiaquine, chloroquine, mefloquine, and proguanil.
RESULTS: Some genetic factors linked to human cytochrome P-450 (mainly its polymorphism), as well as other biological and social factors (the presence of disease itself, or of inflammation and infection, the use of antimalarials in their various combinations, and the patient's nutritional status) influence the behavior of this complex enzymatic system. It has only been in the last decade that the genetics of the cytochromes has been explored and that the mechanisms underlying some therapeutic interactions and aspects of drug metabolism have been uncovered, making it possible to characterize the biotransformation pathway of amodiaquine and chloroquine. Hopefully new research will help answer the questions that still remain, some of which pertain to the metabolism of other antimalarial drugs, the distribution in the population of the genetic alleles linked to the enzymes involved in their metabolism, the contribution of these genetic mutations to therapeutic failure, and the possibility of predicting the response to antimalarial therapy.
CONCLUSIONS: The therapeutic response to antimalarial drugs is a multifactorial process that is poorly understood, so that it is not possible to ascribe to a specific phenotype or genotype a role in the response to antimalarial therapy. Attention should be given to biological and social factors, such as diet, nutritional status, and inflammatory and infectious processes that are often present in areas where malaria is endemic.

Key words: Cytochrome P-450 enzyme system, Plasmodium falciparum, malaria, antimalarials.


 

 

La respuesta terapéutica a los medicamentos antimaláricos es un proceso poco comprendido y que se ve determinado por muchos factores. Esta respuesta se evalúa por lo general in vivo tras el tratamiento de personas con malaria (parasitemia asexual y presencia de síntomas) con uno o varios medicamentos antimaláricos —habitualmente por la vía oral— durante un tiempo predeterminado mediante un seguimiento de 14–28 días con evaluaciones clínicas y parasitológicas (1). Los resultados de los estudios in vivo se expresan en términos de una respuesta terapéutica adecuada (exitosa) o de fracaso terapéutico.

La respuesta a los antimaláricos también se puede estudiar in vitro, en un ambiente artificial creado en el laboratorio. En este caso se evalúa si los parásitos que crecen en eritrocitos mantenidos en cultivo son susceptibles (mueren) o resistentes (sobreviven) a la acción de un medicamento dado. Un parásito es resistente a un medicamento si logra sobrevivir o multiplicarse in vitro en presencia de concentraciones que suelen ser suficientes para inhibir su crecimiento. Los resultados de esta evaluación se expresan en términos de la sensibilidad o resistencia del parásito al medicamento. No obstante, esta prueba solo refleja la reacción parasitaria al medicamento sin tomar en cuenta el efecto de la respuesta inmunitaria y de las condiciones fisiológicas y de salud del hospedero.

El fracaso terapéutico y la resistencia a los medicamentos se han convertido en importantes problemas que impiden el control adecuado de la malaria en varios países con malaria endémica (2–4). Hasta el momento no se han estudiado con profundidad los factores del hospedero que pueden afectar a la respuesta terapéutica y casi todas las investigaciones se han centrado en la resistencia de Plasmodium a los medicamentos, en particular la de P. falciparum. Los resultados de las evaluaciones in vivo e in vitro no siempre coinciden (5), lo que indica que algunos factores —como la calidad del medicamento, su dosis y vía de administración, los procesos farmacocinéticos, la respuesta inmunitaria del hospedero y su estado nutricional y de salud— pueden desempeñar un papel muy importante.

Hay un gran interés en identificar un "perfil de falla" al tratamiento anti-malárico, es decir, un conjunto de características comunes en los pacientes que no responden al tratamiento. Según estudios realizados en las Islas Salomón, Tailandia y Nigeria, ser niño es un factor pronóstico en relación con el fracaso terapéutico (aunque varía el límite de edad); la desnutrición es otro factor, según algunos estudios en los que se empleó cloroquina (CQ) en el tratamiento; la anemia y la parasitemia elevada se encontraron asociadas con el fracaso terapéutico en un estudio con CQ y en otro con amodiaquina (AQ), aunque los niveles de parasitemia variaron entre 1 000 y más de 100 000 parásitos/µL (6–10). No se encontró ninguna asociación entre el fracaso del tratamiento con CQ y la gametocitemia (11), el sexo, la edad, el estado nutricional y el nivel de parasitemia o endemia del lugar (4, 12).

Uno de los elementos que determinan la respuesta terapéutica antimalárica es la ruta metabólica de biotransformación del medicamento en el organismo, que puede generar compuestos más activos que el fármaco original u otros con poca o ninguna actividad o de más rápida excreción. La mayor parte de la biotransformación de muchos medicamentos anti-maláricos ocurre en el hígado con la participación del complejo enzimático del citocromo P-450 (CYP-450), también llamado sistema de oxidasas de función mixta o sistema de oxidasas microsomales. Variaciones en la actividad de una o de varias de las enzimas de este complejo pueden hacer que el medicamento no pase a su forma activa o que su conversión sea tan rápida que conduzca a su rápida excreción (13). Varios factores pueden inhibir o inducir la actividad del CYP-450, entre ellos el polimorfismo genético, la desnutrición, la deficiencia de micronutrientes, los procesos infecciosos e inflamatorios y el consumo simultáneo de otros medicamentos metabolizados por la misma vía.

Definición y nomenclatura del CYP-450

El complejo enzimático del CYP-450 consta de 144 enzimas distribuidas en diversos tejidos y órganos, especialmente en las membranas del retículo endoplásmico liso del hígado. Estas enzimas participan en la desintoxicación de elementos xenobióticos, como los medicamentos, y en el metabolismo de algunos endobióticos, como los esteroides, los eicosanoides y las vitaminas liposolubles (14).

Cada enzima está compuesta por cuatro elementos: a) un grupo proteínico hémico del tipo de la ferroprotoporfirina IX, en el que el átomo de hierro se encuentra en estado férrico (Fe3+); b) una cadena polipeptídica codificada por un solo gen, cuyas variaciones originan las diferencias entre una enzima y otra; c) una enzima flavoproteínica dependiente de NADH; y d) el citocromo b5, relacionado con el transporte del segundo electrón en el proceso oxidativo catalizado por este sistema enzimático (14).

La nomenclatura de las enzimas depende de la familia, la subfamilia y el gen que las codifica. La familia es un grupo de enzimas con una homología estructural de 35 a 40% y se representa por un número arábigo precedido de la sigla CYP (que identifica al CYP-450), por ejemplo, CYP1, CYP3, etc. Las subfamilias —formadas por enzimas con una homología de 65 a 70%— se identifican mediante la adición de una letra mayúscula, por ejemplo, CYP3A, CYP2C. La subfamilia CYP3A es la más abundante en los humanos y desempeña un papel importante en el metabolismo de prácticamente la mitad de los medicamentos (14). El gen que codifica una enzima se identifica añadiendo un número arábigo y empleando letra cursiva, por ejemplo CYP2C8, CYP2D6 o CYP3A4 (15).

Las enzimas de este complejo funcionan mediante una serie de reacciones metabólicas en las que se transfieren dos electrones y se incorpora un átomo de oxígeno. Esto lleva a la oxidación del compuesto, la cual aumenta su polaridad, su capacidad de excreción y su solubilidad en agua. Como resultado de este proceso, los precursores (profármacos) se convierten en metabolitos que pueden tener una mayor actividad farmacológica (16).

Los antimaláricos metabolizados por el CYP-450

Varias enzimas del complejo del CYP-450 participan en la biotransformación de los medicamentos antimaláricos en el organismo humano (17). Además de participar en el metabolismo de la CQ, la AQ, la mefloquina (MQ) y el proguanil (PG), estas enzimas también metabolizan la primaquina (la CYP1A2 y la CYP2D6), el artesunato (la CYP2A6) y la halofantrina (la CYP3A4) (18). Aunque en la transformación de la pirimetamina participan también en menor medida las enzimas CYP1B1 y CYP2C19, este sistema de oxidación microsómico no interviene en el procesamiento de la sulfadoxina. La combinación de la pirimetamina y la sulfadoxina se utiliza muy frecuentemente como tratamiento antimalárico.

En los cuadros 1 y 2 se presentan algunas características de los medicamentos estudiados y de su metabolismo en personas sin malaria. La AQ y la CQ son 4-aminoquinolinas que se usan desde hace 50 años o más como esquizonticidas (eliminan las formas asexuales del parásito que circulan en la sangre). Aunque ambos medicamentos son activos en su forma original, la actividad antimalárica de sus metabolitos iniciales —la desetil-AQ y la desetil-CQ— es mucho mayor. Por el contrario, la MQ es activa en su forma original y su primer metabolito —la carboxi-MQ— no tiene actividad antimalárica. Aunque el PG es poco activo en su estado original, su metabolito —el cicloguanil— tiene una gran actividad. La enzima CYP2C8 participa en el metabolismo de la AQ y de la CQ, mientras que la CYP2D6 actúa sobre la CQ y la CYP3A4 transforma la CQ y la MQ. Por su parte, las enzimas CYP2A4 y CYP2C19 metabolizan el PG.

 

 

Hasta hace algunos años, la CQ era el medicamento de elección contra la malaria en todo el mundo, por lo que existe una abundante información sobre su acción clínica y su farmacocinética. Aunque todavía es el medicamento más frecuentemente empleado en el tratamiento de la malaria por P. vivax, se usa cada vez menos en casos producidos por P. falciparum (31). También se usa como antirreumático (32).

La tasa de fracaso terapéutico de la combinación AQ-sulfadoxina-pirimetamina en pacientes con malaria por P. falciparum ha sido baja en África (33) y muy baja en Colombia, donde el fracaso de esta combinación es solo de 2% (34). La vía principal de eliminación sistémica de la AQ del organismo humano es su transformación en desetilamodiaquina, por el efecto del primer paso de la acción de la CYP2C8 (antes se le atribuía a la CYP3A4) en el hígado (21). La modificación de la actividad de la CYP2C8 por la administración de fármacos inhibidores, la ingestión combinada de inhibidores e inductores presentes en la dieta y el polimorfismo genético podrían estar relacionados con las diferencias observadas entre los parámetros cinéticos de diferentes personas. Esto podría tener una importante implicación en las respuestas terapéutica y toxicológica.

La MQ es un fármaco sintético (arilaminoalcohol) empleado como profiláctico y en el tratamiento de la malaria, aunque recientemente se encontraron tasas de curación de solo 41% en Asia (35). Aunque el fracaso terapéutico con la MQ como monoterapia fue solamente de 4% en 2004 (datos sin publicar de los autores), se recomienda aplicarla en combinación con uno o varios medicamentos. En cuanto a su metabolismo, la MQ se transforma en carboximefloquina, que se excreta principalmente con las heces y en menor cantidad por la orina (17). El efecto de la enfermedad malárica sobre el metabolismo de este medicamento aún no se conoce totalmente (29), aunque se sabe que los efectos adversos dependen de la dosis y desaparecen espontáneamente (36).

El PG es una biguanida que inhibe la acción de la enzima dihidrofolato reductasa producida por el parásito. El uso terapéutico y profiláctico del PG se ha visto limitado por la rápida emergencia de la resistencia de P. falciparum. El PG se transforma en el hígado y se convierte en el metabolito activo cicloguanil y luego en el 4-clorofenilbiguanida, que no tiene actividad anti-malárica. Tanto cuando se administra con la CQ con fines profilácticos (37) como cuando se combina con la atovacuona para el tratamiento (38), el PG produce dolor abdominal y vómitos.

Estudios de la farmacocinética de los medicamentos antimaláricos metabolizados por el CYP-450 que fueron administrados por vía oral a personas sin malaria demuestran que la concentración máxima (Cmax) plasmática de la CQ después de una dosis de 300 mg (que es menos de la mitad de los 750 mg que toma un adulto con malaria en el primer día de tratamiento) alcanza generalmente valores de 76 ± 14 mg/L y que el tiempo máximo (tmax) en que se alcanza esa concentración es de 3,6 ± 2 h (cuadro 3). Cuando la dosis es de 600 mg, la C es de 374 ± 56 mg y el tmax max es de 5,0 ± 3,0 h (16). Como se ilustra en el cuadro 4, los parámetros farmacocinéticos de los antimaláricos sufren modificaciones durante la enfermedad.

Se debe destacar que las variables que caracterizan la farmacocinética de los medicamentos cambian de acuerdo con la actividad del complejo enzimático del CYP-450, por lo que ambos factores se deben tomar en cuenta para explicar la respuesta terapéutica anti-malárica y los efectos tóxicos de esos medicamentos.

Es importante resaltar que algunos medicamentos antimaláricos provocan la inhibición o inducción de algunas de las enzimas del complejo del CYP-450. Por ejemplo, la CQ y la halofantrina inhiben la acción de la CYP2D6, la MQ inhibe la acción de la CYP1A2 y la primaquina es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A4. Además, la quinina, la primaquina y el albendazol inducen (a nivel transcripcional) la actividad de las enzimas CYP1A1 y CYP1A2. Estos elementos deben tenerse en cuenta al formular combinaciones de antimaláricos o cuando se adicionan al tratamiento otros medicamentos (analgésicos, anti-bióticos, etc.), lo que ocurre frecuentemente al tratar pacientes con malaria.

Se ha avanzado mucho en el estudio de las bases moleculares de la resistencia a algunos medicamentos, como la sulfadoxina y la pirimetamina, y se sabe que determinadas mutaciones puntuales en el genoma del parásito están asociadas con esa resistencia y con el fenotipo vinculado con el fracaso terapéutico in vivo (52). Sin embargo, no se conocen marcadores genéticos asociados claramente con la respuesta terapéutica de otros importantes medicamentos antimaláricos, como la CQ, AQ y la MQ (33).

Como se ha visto, la farmacocinética y la farmacodinamia de los anti-maláricos dependen del fármaco, del estado de salud de la persona (enfermos con malaria o personas sanas) y del consumo simultáneo de otros medicamentos. Se desconoce si los factores que estimulan o inhiben la actividad de las enzimas de este complejo pueden alterar la respuesta terapéutica, pero es lógico suponer que así sea. El papel de este complejo enzimático en la respuesta terapéutica anti-malárica aún no está totalmente estudiado y solo en los dos últimos años se han podido identificar los citocromos que intervienen en el metabolismo de la CQ y de la AQ.

En el presente trabajo se evalúa la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema del CYP-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la CQ, la AQ, la MQ y el PG, y también se determina la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Para la presente revisión sistemática se examinaron las principales bases de datos bibliográficas de la literatura biomédica mediante palabras clave o descriptores específicos. Se buscaron todos los artículos de investigación y de revisión publicados en español, portugués o inglés antes del 30 de junio de 2005. Las bases de datos investigadas fueron PubMed (MED-LINE)1, Embase (Excerpta Medica)2, LILACS3 y Scientific Electronic Library Online (SciELO)4.

Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés5.

Para la revisión sistemática sobre la relación entre el fenotipo y genotipo del CYP-450 y la respuesta terapéutica anti-malárica se analizaron solo los estudios epidemiológicos en humanos. También se realizó una revisión descriptiva acerca de los efectos de la infección, la inflamación y la malaria sobre el funcionamiento del CYP-450 y los factores que modifican su actividad.

El estudio de la relación entre la actividad del CYP-450 y el tratamiento se limitó a cuatro medicamentos antimaláricos: AQ, CQ, MQ y PG. La AQ es el medicamento de primera elección para el tratamiento de la malaria por P. falciparum en Colombia y en algunos países africanos, donde su alta eficacia es cada vez más reconocida. El PG, aunque no se emplea como monoterapia para el tratamiento antimalárico, es un patrón de referencia del metabolismo y de los blancos terapéuticos de la pirimetamina (medicamento usado junto con la AQ y la sulfadoxina) para el tratamiento de la malaria causada por P. falciparum). La MQ se utiliza ampliamente en Asia y su empleo aumenta en el resto de los países donde hay malaria endémica —especialmente para sustituir a la CQ—, por lo general en combinación con la sulfadoxina y la pirimetamina. La CQ es el medicamento de primera elección para tratar la malaria causada por P. vivax en todo el mundo, aunque en la actualidad se emplea poco en el tratamiento de la malaria producida por P. falciparum.

 

RESULTADOS

Relación entre la respuesta terapéutica y el CYP-450

En total se hallaron 21 artículos que relacionaban los efectos de la malaria y la infección parasitaria con la actividad del CYP-450; de estos, solo dos trabajos de investigación abordaron la relación entre la respuesta terapéutica antimalárica y las características fenotípicas y genotípicas del CYP-450 (53, 54).

En el estudio de Kaneko et al. (53), realizado en Vanuatu, Melanesia, se estudió a 95 pacientes con malaria que recibieron tratamiento con PG. Se encontró que algunas mutaciones en el gen CYP2C19 hicieron más lento el metabolismo del PG a cicloguanil, que se considera su forma activa contra la infección por Plasmodium. Sin embargo, estos pacientes lograron inhibir el crecimiento del parásito, lo que demuestra que existe una eficacia intrínseca del PG y que su conversión a cicloguanil no es imprescindible para lograr eliminar el parásito.

La investigación de Cavaco et al. (54) se llevó a cabo en 165 enfermos de malaria, sin consanguinidad entre sí, residentes en la isla Zanzíbar, Tanzanía, donde la AQ es el tratamiento de primera elección para esta enfermedad y se emplea en alrededor de un millón de casos cada año. En los pacientes con metabolismo lento, el medicamento permanece más tiempo en los tejidos, lo que aumenta el riesgo de sufrir efectos adversos. El hecho de que 3,6% de los pacientes estudiados resultaran homocigotos con el genotipo metabolizador lento puede indicar que alrededor de 36 000 de los pacientes que reciben AQ cada año en Zanzíbar tienen un riesgo elevado de sufrir efectos adversos.

Factores que modifican la actividad del CYP-450

Algunos factores genéticos (principalmente el polimorfismo genético) y biológicos o sociales inhiben o estimulan la actividad del CYP-450. Entre estos últimos se encuentran la propia enfermedad, los medicamentos antimaláricos y su combinación, la inflamación, la infección y el estado nutricional del paciente. A continuación se analizan en detalle estos elementos, por la influencia que ejercen en la relación entre la actividad del CYP-450 y la malaria, especialmente en las zonas endémicas donde esta enfermedad va acompañada casi siempre de otras infecciones parasitarias y de desnutrición.

La inhibición de la actividad de la enzima involucrada en el metabolismo de un medicamento dado puede hacer más lento ese proceso, con lo que se reduciría la concentración del metabolito anti-malárico necesaria para eliminar el parásito. Por su parte, la estimulación de la actividad de algunas de esas enzimas también puede ser perjudicial, ya que se podría acelerar la conversión del medicamento en su metabolito inactivo y favorecer su rápida excreción o la acumulación de algunos derivados tóxicos que provoquen reacciones adversas (55, 56). Además, el consumo simultáneo de medicamentos puede estimular o inhibir la actividad del CYP-450 por la unión del modulador al sitio activo de la proteína o al grupo hemo (56).

Variación genética. El CYP-450 presenta una gran variación genética (57). Hasta ahora se han descrito variantes alélicas en los genes CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5, entre otros (58). Se debe resaltar que a pesar de que estas variantes no se han asociado con la respuesta terapéutica anti-malárica, sí están relacionadas con la disminución de la respuesta terapéutica a varios medicamentos (59, 60). Algunas variantes alélicas importantes asociadas con la evolución de la enfermedad y con el efecto de los medicamentos antimaláricos son:

  • Las variantes alélicas CYP2C8*2 y CYP2C8*3 están asociadas con el metabolismo incompleto (reducción de la eliminación intrínseca) del medicamento anticanceroso paclitaxel (TaxolR) y del ácido araquidónico, con solo 15 y 35%, respectivamente, de la actividad del CYP2C8*1, que es el tipo silvestre ("normal") (60). Esas variantes se encuentran en 18% y 13%, respectivamente, de los estadounidenses de origen africano (60). La enzima CYP2C8 participa en el metabolismo de la AQ y la CQ.
  • La enzima CYP2C9 interviene en el metabolismo de diversos medicamentos, entre ellos de la fenitoína, la warfarina, la tolbutamida, el diclofenaco, el ibuprofeno, el ácido acetilsalicílico y la naftoquinona (este último empleado como antimalárico) (59). La variante alélica CYP2C9*2 se encuentra en 11–13% de los pacientes caucásicos y en 1–4% de los de origen africano (60, 61).
  • Se ha encontrado una elevada frecuencia de variaciones alélicas del gen CYP2C19 en la población de Vanuatu, en Melanesia, donde casi la totalidad de la población presenta el fenotipo metabolizador lento (30, 62). En estas islas, la malaria es endémica y se utilizan varios medicamentos antimaláricos metabolizados por esta enzima para controlar la enfermedad. El polimorfismo de esta enzima puede afectar a la respuesta terapéutica al PG (30).
  • Se han encontrado varias formas mutantes del gen CYP2D6 entre los metabolizadores rápidos y lentos. Aún no se conoce el papel que desempeña esta enzima en el metabolismo de la halofantrina; sin embargo, se ha observado que la administración de la quinidina y de la lumefantrina inhibió la actividad de esta enzima en voluntarios sanos (17, 63).

La subfamilia CYP3A (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43) es una de las más importantes en la biotransformación de los medicamentos. Se ha detectado su ARNm en todos los adultos estudiados hasta este momento, aunque no se conoce de un alelo null para el gen CYP3A4 (14). Se han identificado 40 variantes alélicas del gen que codifica la enzima CYP3A4, de las cuales la más frecuente es la CYP3A4*1B (14). De las variantes estructurales de esta enzima identificadas hasta el momento, ninguna presenta una mutación que comprometa el dominio de la unión al sustrato putativo (14). La variante alélica CYP3A4*1B se distribuye desigualmente entre los estadounidenses de origen africano (63%), caucásico (11%) e hispano (9–11%) (14). La actividad catalítica y las bajas frecuencias alélicas de las variantes estructurales de la enzima CYP3A4 hacen pensar que los factores genéticos no son los responsables principales de las diferencias encontradas en la tasa de depuración de los medicamentos dependientes de la enzima CYP3A4 en diferentes personas y que otros factores pueden desempeñar un papel importante. Quiere decir que el metabolismo incompleto de algunos medicamentos metabolizados por esta vía no se puede explicar mediante la presencia de variantes polimórficas, sino, probablemente, de una interacción entre los medicamentos empleados.

De los diferentes factores, el polimorfismo genético de las enzimas que participan en la biotransformación de los medicamentos desempeña el papel principal en la variabilidad del metabolismo de los medicamentos observada en diferentes personas, así como en los efectos tóxicos de algunos medicamentos y su fracaso terapéutico. Esta variación genética permite clasificar a la población en tres grupos: metabolizadores lentos, rápidos y ultrarrápidos. Esta distinción se realiza generalmente según la relación entre la cantidad de medicamento en su forma original y su respectivo metabolito en la orina (59). Se debe aclarar que las variaciones genéticas no siempre explican la modificación de la enzima, ya que algunas mutaciones no comprometen su sitio activo y aunque modifiquen el fenotipo enzimático, este solamente se expresa cuando la persona se expone al medicamento o producto xenobiótico metabolizado por esa enzima.

La infección y la inflamación. Las infecciones y los estados inflamatorios producen cambios en la actividad y la expresión de varias formas hepáticas y extrahepáticas del CYP-450, como las observadas en el cerebro y el riñón. Esto puede deberse a que en algunos casos el hígado destina su maquinaria transcripcional a la síntesis de las proteínas de fase aguda, necesarias para el control de la respuesta inflamatoria sistémica (64). Algunos factores humorales y celulares, como el lipopolisacárido usado en algunos modelos de septicemia, ayudan a reducir la actividad del CYP-450 inhibiendo la expresión de las enzimas CYP1A, CYP2B, CYP3A y CYP4A. Al parecer, las citocinas que participan en este proceso son el factor de necrosis tumoral a, la interleucina 6, además del antígeno CD14 (64, 65).

Otros componentes pueden desempeñar también un papel importante en la modulación de la actividad del CYP-450, además de las citocinas. El estímulo inflamatorio produce cambios en las concentraciones séricas de glucocorticoides. Estos corticoides ejercen un doble efecto sobre la expresión del ARNm necesario para la síntesis de la enzima CYP2C11 en los hepatocitos: por una parte la estimulan si hay bajas concentraciones (reposo) y por otra, la inhiben si hay altas concentraciones (estrés) (64).

El proceso inflamatorio provocado por las infecciones, entre ellas la malaria, reduce la actividad del complejo enzimático del CYP-450. En las zonas con malaria endémica es frecuente encontrar otras infecciones parasitarias y desnutrición, por lo que el efecto inhibidor ejercido por la infección y la inflamación sobre la actividad del CYP-450 se mantiene permanentemente. Los estudios que examinan la relación entre la eficacia terapéutica de los medicamentos, la actividad del CYP-450 y la presencia de inflamación son pocos, por lo que se deben diseñar estudios farmacoterapéuticos que profundicen en estos aspectos.

Efecto de la enfermedad malárica (estudios hechos en animales). La malaria causada por P. berghei o por P. yoelli en ratas y ratones produce una fuerte reducción de la actividad del CYP-450, medida tanto in vivo como en mitocondrias y microsomas hepáticos cultivados in vitro. Los elementos de mayor interés encontrados en los artículos de investigación que abordaron este tema (cuadro 5) son los siguientes:

a)

Un estudio del efecto de la infección por P. berghei en el metabolismo mediado por las enzimas CYP2E1 y CYP3A2 en microsomas hepáticos de ratones infectados demostró una reducción de 56% en la cantidad de citocromo expresada, de 32% en la actividad de la enzima dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (NADPH) reductasa del CYP-450, y de 41% en la actividad de la 6-b hidroxilasa de testosterona (correspondiente a la CYP3A2), aunque no afectó a la 4-clorozoxazonehidroxilasa (correspondiente a la CYP2E1) (66).

b)

La actividad de las enzimas del CYP-450 microsómicas hepáticas y, especialmente, la de las mitocondriales disminuye cuando hay infección por P. berghei y P. yoelli.

c)

La evaluación del estado del CYP-450, del citocromo b5, del grupo hemo y de la hemozoína (pigmento malárico tóxico para el parásito) en ratones infectados por P. yoelii tratados con pirimetamina demostró que tanto la actividad microsomal como la mitocondrial del CYP-450 y del citocromo b5 se reducen notablemente durante la infección y que estas reducciones se incrementan de forma proporcional según el grado de parasitemia. El tratamiento con pirimetamina oral redujo la parasitemia a las 72 horas, a medida que se normalizaba la actividad de los citocromos en ambas fracciones (microsómica y mitocondrial) (67).

Otros estudios que examinan la relación entre la malaria y la actividad del CYP-450 en monos han demostrado que el grupo hemo afecta a la estructura del CYP-450 microsómico (86). Uno de los mecanismos propuestos para explicar esta reducción de la actividad enzimática está relacionado con el efecto del grupo hemo y de la hemozoína sobre diferentes vías meta-bólicas, entre ellas la oxidación micro-sómica (70). Otra explicación puede ser la reducción observada en la síntesis de las enzimas necesarias para formar y ensamblar el sistema de oxidación microsómica (71), pues en ratones con infección aguda por el virus Coxsackie B3, el proceso de desintoxicación disminuye en favor de la síntesis de proteínas de la fase aguda (85). La infección por P. berghei inhibe parcialmente la síntesis de las enzimas S-aminolevulínicosintetasa, S-aminolevulínicodeshidratasa ácida y, finalmente, la ferroquelatasa, las cuales participan de una forma u otra en el establecimiento del complejo enzimático del CYP-450 (87).

La información derivada de los estudios con modelos basados en animales indica que la infección y la inflamación propias de la malaria reducen la actividad del sistema del CYP-450. Esto pudiera afectar al metabolismo de los medicamentos antimaláricos, muchos de los cuales necesitan ese sistema enzimático para convertirse en metabolitos activos capaces de matar el parásito. Al mismo tiempo, otros medicamentos antimaláricos pasan a ser formas inactivas, de manera que la acumulación del fármaco activo produce mayores concentraciones anti-plasmódicas, pero eleva el riesgo de sufrir efectos adversos. El metabolismo de los medicamentos antimaláricos en los modelos con animales es muy similar al observado en seres humanos.

La hepatitis provocada por la malaria también puede alterar la farmacocinética de los compuestos anti-maláricos. En un estudio realizado recientemente se encontró que la AQ se elimina activamente en el hígado (> 70%), mientras que la artemisinina, el artesunato y la quinina son de eliminación intermedia (30–70%) y la CQ, la pirimetamina y la dapsona se eliminan poco (<30%) (18). Según estos datos, la inflamación hepática puede ser uno de los factores que explican la gran variabilidad farmacocinética descrita en los pacientes tratados con AQ (21).

Efecto de los antimaláricos. Frecuentemente se combinan diversos medicamentos para tratar la malaria, principalmente con el objetivo de reducir o al menos retrasar la aparición de la resistencia a los diversos fármacos. La experiencia en el empleo de diferentes combinaciones de medicamentos ha permitido llegar a algunas conclusiones:

a)

Las combinaciones basadas en AQ y MQ influyen poco en el funcionamiento del sistema enzimático del CYP-450, como se observa en el tratamiento combinado con la sulfadoxina y la pirimetamina. Esto puede deberse a que la MQ y la AQ se metabolizan por vías distintas a la empleada por estas últimas (17).

b)

La CQ mejora la función del CYP-450 (67).

c)

La QN inhibe la actividad de la enzima CYP2A6, que participa en el metabolismo del anticoagulante cu-marina (88).

d)

La halofantrina y la CQ, metabolizadas por la enzima CYP3A4, inhiben la actividad enzimática de la CYP2D6, encargada del metabolismo de la debrisoquina (89).

e)

El antimicótico ketoconazol inhibe fuertemente la actividad de las enzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2D6, que participan en el metabolismo de la PQ (90).

f) El metabolismo de Plasmodium puede controlarse con medicamentos, lográndose revertir su resistencia a la CQ, tal como ocurre in vitro con la cimetidina y el verapamilo. Estos medicamentos inhiben la actividad enzimática del complejo del CYP-450 (90, 91). Al parecer, el incremento en la expresión de estas enzimas podría acelerar el proceso mediante el cual el parásito logra eliminar el antimalárico (92).

El conocimiento de las enzimas que participan en el metabolismo de los medicamentos antimaláricos y la identificación de los tejidos donde ocurren su biotransformación y eliminación pueden ayudar a predecir si una determinada combinación de medicamentos metabolizados in vivo por una misma vía puede reducir la actividad antiparasitaria o tener efectos tóxicos en el paciente (18, 20). Vale la pena aclarar que estas interacciones pueden ocurrir tanto entre medicamentos anti-maláricos como entre estos y otros fármacos administrados para tratar otras afecciones que estén presentes simultáneamente. Esto puede alterar la ruta de la biotransformación de un antimalárico y modificar la intensidad y la duración de la acción del compuesto.

Pocos estudios han analizado el efecto de la variación de la actividad enzimática del CYP2C8 sobre la respuesta a la AQ. Aunque se han descrito algunas variaciones farmacocinéticas y diversos efectos tóxicos durante el tratamiento con este medicamento (21), aún se desconoce la contribución del polimorfismo del gen CYP2C8 en este sentido. Recientemente se encontró que de 209 medicamentos estudiados, 48 inhibieron en 50% la conversión de la AQ a su metabolito desetilamodiaquina y que el inhibidor más potente es el montelucast, un antagonista del receptor de leucotrienos (93). Es importante aclarar que la inhibición de la conversión de la AQ a desetilamodiaquina no conduce al fracaso terapéutico, ya que este medicamento es activo en su estado original, a pesar de que generalmente se le considera un profármaco por su rápida conversión y la mayor acción terapéutica de su metabolito.

Efectos del estado nutricional. Los cambios en el consumo de proteínas y su relación con la cantidad de carbohidratos y grasas presentes en la dieta, así como el insuficiente consumo de energía, pueden ocasionar variaciones en la respuesta terapéutica (94).

Macronutrientes. Las dietas ricas en proteínas aceleran las reacciones catalizadas por el complejo enzimático del CYP-450 (95, 96), mientras que en niños con kwashiorkor —una forma grave de desnutrición proteínica— se altera el metabolismo de los medicamentos (64, 97). El consumo de carbohidratos influye en el metabolismo oxidativo de varios medicamentos y su deficiencia reduce la actividad del CYP-450 (96). Las dietas deficientes en ácidos grasos, independientemente de su grado de saturación, reducen el metabolismo de varios fármacos in vitro (94), mientras que el consumo de ácidos grasos estimula la actividad de las enzimas CYP3A y CYP2A1 (98, 99).

Micronutrientes. La deficiencia dietética de las vitaminas A, E, C, niacina y riboflavina, así como de hierro, cinc y calcio, reduce la actividad del sistema enzimático del CYP-450 (cuadro 6). Estos micronutrientes provocan este efecto por tres vías: a) como factores de la transcripción de las enzimas del sistema de oxidación microsómica; b) como cofactores de las reacciones enzimáticas controladas por ese sistema; y c) como parte de la estructura terciaria de esas enzimas. La vitamina A modula la expresión de algunos genes hepáticos que se encargan de la transcripción de ciertas enzimas, como la CYP4A. En ratones alimentados con dietas deficientes en vitamina A se observó la reducción en la expresión de las enzimas CYP4A (64%) y CYP3A (85%) con respecto a los ratones que consumieron cantidades normales de esa vitamina (100) (cuadro 6). Se ha demostrado que la deficiencia de hierro y selenio en la dieta de ratones reduce la cantidad de citocromos en las células del intestino (105), aunque no se ha comprobado que la deficiencia de selenio provoque este tipo de cambio en el hígado. Esto puede indicar que las células intestinales requieren del selenio en la dieta para su actividad, mientras que las del hígado pueden suplir sus requerimientos de las reservas corporales de selenio (105, 106).

 

 

Desnutrición, deficiencia de micronutrientes y parasitosis intestinal en la población de zonas con malaria endémica. Se debe tener en cuenta que las personas que habitan en las regiones con malaria endémica padecen con frecuencia de otras infecciones y enfermedades causadas por parásitos intestinales, protozoos y helmintos, así como de desnutrición proteínico-calórica y de una deficiencia de varios micronutrientes. La malaria y la infección simultánea con parásitos intestinales son frecuentes en personas con desnutrición (109) y afectan a la función hepática. En particular, la malaria crea un estado inflamatorio agudo del hígado que se ve agravado por las alteraciones que produce la desnutrición, especialmente cuando es crónica. La infección, la inflamación —incluso la provocada por la propia malaria— y los medicamentos antipalúdicos reducen la actividad del CYP-450 en el hígado. Parece lógico pensar que todas estas afecciones se reflejan en el metabolismo de los medicamentos en general y de los antimaláricos en particular (110).

Resulta claro, en consecuencia, que la dieta y el estado nutricional pueden modificar la farmacocinética o el metabolismo de los medicamentos debido a los cambios que provocan en la actividad del CYP-450. Por su parte, el estado nutricional y de salud, las restricciones dietéticas y las posibilidades de corregir la desnutrición con suplementos deben tomarse en cuenta al analizar el comportamiento de un medicamento y evaluar su acción terapéutica.

 

DISCUSIÓN

Según la información analizada, el tratamiento antimalárico puede ser ineficaz debido a la influencia de diversos factores:

  • Factores del hospedero: demora en acudir al médico, administración de dosis subóptimas del fármaco (ya sea por la cantidad de medicamento o por el tiempo de tratamiento), deficiencias de la absorción o de la unión del principio activo a las proteínas plasmáticas, conversión insuficiente a la forma activa, excreción excesiva del compuesto y alteraciones metabólicas
  • Factores del medicamento: baja calidad del fármaco, propiedades físicoquímicas y su interacción con otros medicamentos
  • Factores del parásito: especie, metabolismo, resistencia al medicamento y mutaciones genéticas
  • Factores de las relaciones hospederomedicamento-parásito: interacciones entre el fármaco y los alimentos, grado de inmunidad antimalárica del paciente y su estado de salud general y nutricional.

El polimorfismo genético del CYP-450 y diversos factores biológicos y sociales —como la dieta, la presencia de otras enfermedades, el uso de medicamentos y sus interacciones, entre otros— contribuyen a la gran variabilidad que se observa en el metabolismo de los medicamentos, incluso en un mismo paciente. Sin embargo, solo en los últimos años se han investigado las bases genéticas de los citocromos y se han dilucidado los mecanismos de acción de algunos fármacos y su metabolismo, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la AQ y la CQ. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que quedan, entre ellas la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico y la posibilidad de predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos.

La mayoría de los estudios que relacionan la respuesta terapéutica anti-malárica con los factores que afectan a la actividad del CYP-450 se han realizado in vitro y en condiciones extremas de deficiencia nutricional, lo que se aleja de la realidad cotidiana de las personas. Además, si bien en la vida real existen factores adversos, también existen mecanismos fisiológicos que compensan esas deficiencias. Esto dificulta el análisis de la relación entre los factores biológicos y sociales y la respuesta in vivo a un medicamento.

Al estudiar la actividad del CYP-450 y la respuesta terapéutica antimalárica es necesario tomar muy en cuenta las particularidades de la farmacocinética del medicamento empleado. En particular, es importante tomar en consideración si el medicamento administrado tiene actividad antimalárica por sí mismo o si debe transformarse en un metabolito activo. En el primer caso, se hace muy difícil establecer una relación entre el CYP-450 y la respuesta terapéutica antimalárica.

El presente estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, si bien las bases bibliográficas consultadas contienen la información más actual e importante sobre el tema analizado, no toma en cuenta la información publicada antes de 1980, que debe ser obtenida directamente de bibliotecas o archivos personales. En segundo lugar, a pesar de que se analizaron los artículos publicados en tres de los idiomas de mayor uso en la ciencia (español, inglés y portugués), no se tomó en cuenta la información publicada en otros idiomas.

La respuesta terapéutica a los medicamentos antimaláricos es un proceso multifactorial y poco comprendido. Por lo tanto, no es posible atribuirle a un fenotipo o genotipo particular del sistema enzimático del CYP-450 un papel determinado en la respuesta terapéutica antimalárica. Los factores biológicos y sociales —como la dieta y el estado nutricional— y los procesos inflamatorios e infecciosos que afectan con frecuencia a los pacientes que residen en las zonas con malaria endémica son elementos clave que pueden ayudar a comprender mejor la respuesta terapéutica a los diferentes medicamentos.

 

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Manuscrito recibido el 18 de marzo de 2005. Aceptado para publicación, tras revisión, el 2 de agosto de 2005.

 

 

* La correspondencia debe dirigirse a Valentina Guzmán, Calle 62 No. 52-59, Laboratorio 610, Medellín, Colombia. Correo electrónico: valen@pijaos.udea.edu.co
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5 "CYP-450" y "cytochrome P-450" y sus combinaciones con "proguanil" ("mefloquine", "chloroquine", "amodiaquine"), "pharmacokinetics of proguanil" ("mefloquine", "chloroquine", "amodiaquine"), "resistance to proguanil" ("mefloquine", "chloroquine", "amodiaquine"), "metabolism", "pharmacogenetics", "disease"; "inflammation", "infection", "hepatic disease", "malaria", "nutrition" y "malnutrition".