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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.27 n.6 Washington Jun. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49892010000600008 

TEMAS DA ACTUALIDAD CURRENT TOPICS

 

A febre maculosa no Brasil

 

Rocky Mountain spotted fever in Brazil

 

 

Fernando de Sá Del Fiol; Fábio Miranda Junqueira; Maria Carolina Pereira da Rocha; Maria Inês de Toledo; Silvio Barberato Filho

Universidade de Sorocaba, Programa de Mestrado em Ciências Farmacêuticas. Enviar correspondência para Fernando de Sá Del Fiol no seguinte endereço: Rua Paulo Setubal 344, CEP 18520-000, Cerquilho, SP, Brasil. E-mail: fernando.fiol@uniso.br

 

 


SINOPSE

Embora no Brasil o número de casos confirmados de febre maculosa esteja em declínio desde 2005, a taxa de mortalidade (20 a 30%) ainda é muito alta quando comparada a outros países. Esse alto índice de mortalidade tem estreita relação com a dificuldade em fazer o diagnóstico e estabelecer a terapia apropriada. Apenas dois grupos de antibióticos têm comprovada eficácia clínica, o cloranfenicol e as tetraciclinas. Até pouco tempo atrás, as tetraciclinas eram reservadas aos pacientes adultos em virtude das alterações dentárias e ósseas em crianças. Recentemente, entretanto, a Academia Americana de Pediatria e diversos autores têm recomendado a utilização da doxiciclina também em crianças. Em casos mais severos, a falta de experiência com uma tetraciclina injetável no Brasil faz com que se opte pelo cloranfenicol injetável. Como o pronto diagnóstico e a escolha adequada do fármaco são fatores determinantes de um prognóstico positivo, todos os profissionais da saúde devem estar melhor preparados para reconhecer e tratar a febre maculosa.

Palavras-chave: febre maculosa das Montanhas Rochosas; notificação de doenças; Brasil.


SYNOPSIS

Although the number of confirmed cases of spotted fever has been declining in Brazil since 2005, the mortality rate (20% to 30%) is still high in comparison to other countries. This high mortality rate is closely related to the difficulty in making the diagnosis and starting the correct treatment. Only two groups of antibiotics have proven clinical effectiveness against spotted fever: chloramphenicol and tetracyclines. Until recently, the use of tetracyclines was restricted to adults because of the associated bone and tooth changes in children. Recently, however, the American Academy of Pediatrics and various researchers have recommended the use of doxycycline in children. In more severe cases, chloramphenicol injections are often preferred in Brazil because of the lack of experience with injectable tetracycline. Since early diagnosis and the adequate drug treatment are key to a good prognosis, health care professionals must be better prepared to recognize and treat spotted fever.

Key words: Rocky Mountain spotted fever; disease notification; Brazil.


 

 

A febre maculosa, inicialmente denominada febre maculosa das Montanhas Rochosas, foi identificada pela primeira vez no Estado de Idaho, nos Estados Unidos, no final do século XIX (1, 2). Seu nome deveu-se à sua grande incidência nos estados americanos cortados pela cadeia das Montanhas Rochosas. Em 1906, o agente etiológico, a Rickettsia rickettsii (riquétsia) foi descrito por Howard Taylor Ricketts, que identificou também o carrapato como principal vetor de transmissão (3). A febre maculosa é muito semelhante ao tifo. Em função dessa semelhança, Ricketts foi convidado a colaborar em pesquisas durante uma epidemia de tifo no México. Dias após isolar e identificar o microrganismo causador da doença, contaminou-se e veio a falecer de tifo em 1910 (4).

No Brasil, a febre maculosa também é conhecida como tifo transmitido pelo carrapato, febre petequial ou febre maculosa brasileira. Foi reconhecida pela primeira vez, no Brasil, em 1929, em São Paulo. Logo depois, foi descrita em Minas Gerais e no Rio de Janeiro (5). A bactéria gram negativa Rickettsia rickettsii, causadora da febre maculosa, é intracelular obrigatória e reside no citoplasma do hospedeiro, tanto do vertebrado quanto do vetor invertebrado que a transmite. Apresenta morfologia de bacilo curto ou de cocobacilo e é bem pequena, medindo de 0,3 a 1,00 µm, com um genoma que varia de 1.1 a 1.6 Mb (6).

 

EPIDEMIOLOGIA

A febre maculosa ocorre em países ocidentais, particularmente os Estados Unidos, o Canadá, o México, o Panamá, a Costa Rica, a Argentina, a Colômbia e o Brasil. Dados dos Estados Unidos indicam uma maior incidência em crianças de 5 a 9 anos e em adultos entre 40 e 64 anos. Também é alta a incidência entre homens e brancos (7).

No Brasil, a maioria dos casos de febre maculosa se concentra na Região Sudeste, com casos esparsos em outros estados brasileiros, em especial no Sul do Brasil. Essa maior incidência coincide com a presença do principal vetor e reservatório - o carrapato estrela - Amblyomma cajennense. Estão ainda associadas à transmissão da febre maculosa as espécies Amblyomma aureolatum e Amblyomma dubitatum (8). A sazonalidade da incidência da doença é importante e está relacionada ao aumento da atividade do carrapato, promovendo maior contato com o ser humano, ocorrendo de junho a outubro (9). O carrapato se localiza em pastos e gramados, preferencialmente em lugares distantes do sol, bem assombreados e próximos a rios e lagos (10).

O desenvolvimento do Amblyomma cajennense se dá ao longo de 1 ano, com três estágios parasitários. As ninfas hexápodes (larvas) ocorrem entre os meses de março e julho e sobrevivem até 6 meses sem alimento. As ninfas octópodes ocorrem entre os meses de julho e novembro, e os adultos, de novembro a março, podendo sobreviver até 1 e 2 anos, respectivamente, sem alimentação. O carrapato é responsável pela manutenção da R. rickettsii na natureza, em função da transmissão transovariana e transestadial; essa característica permite ao carrapato permanecer infectado durante toda a sua vida e também por muitas gerações após uma infecção primária (11).

As capivaras e os cavalos assumem grande importância na cadeia epidemiológica da doença, pois são os principais reservatórios dos carrapatos transmissores da febre maculosa. Os animais mantidos em pastos sujos, com vegetação alta, ou em matas ciliares, encontram um ambiente bastante propício para a infestação pelo Amblyomma cajennense (12).

A tabela 1 mostra os casos de febre maculosa confirmados e notificados no Brasil pelo Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) entre os anos de 1997 e 2009 (13). O Estado de São Paulo, sozinho, responde por 45,1% de todos os casos notificados no país (1997 a 2009). É importante notar o aumento expressivo do número de casos em todos os estados até o ano de 2005, quando se atingiu um pico de 172 casos notificados. Atualmente, esse número vem caindo, chegando a 55 casos em todo o país no ano de 2009. Ainda não há uma explicação razoável para essa queda.

 

 

MORTALIDADE

A taxa de mortalidade está claramente relacionada ao diagnóstico precoce e à instalação rápida da terapia apropriada. Em casos em que a terapia é iniciada nos 3 primeiros dias da doença, a taxa de mortalidade está em torno de 2% em crianças e 9% em idosos (> 65 anos). Pacientes com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase também apresentam maiores taxas de mortalidade (14), provavelmente em função de menor atividade do sistema imunológico.

No Brasil, as taxas de mortalidade giram em torno de 20 a 30%, em função das dificuldades em fazer o diagnóstico e estabelecer a terapia apropriada, relacionadas ao pouco conhecimento sobre a doença e à sintomatologia pouco específica. Entre os anos de 1989 e 2008, foram registrados 737 casos de febre maculosa no Brasil, com 186 óbitos (mortalidade de 25,2%). A Região Sudeste registrou, nesse período, o maior número de casos (n = 591), com letalidade de 31,4% (186 óbitos) (13). Dados específicos do Estado de São Paulo apontam para taxas de mortalidade de 33,3% entre os anos de 1985 e 2009 (15).

 

TRANSMISSÃO

A transmissão da riquétsia se dá pela picada do carrapato em qualquer uma de suas fases (larva, ninfa e adulto). Para que o carrapato transmita a doença, é necessário que fique aderido à pele, se alimentando, por um período de 6 a 10 horas. Ao picar, e após se alimentar, o carrapato transmite o microrganismo por meio de suas glândulas salivares. É importante notar que as picadas das larvas e das ninfas, por serem menos dolorosas, são as que têm a maior probabilidade de transmitir o microrganismo, pois o ser humano não percebe a picada e permite que ocorra a transmissão. A picada do adulto, por ser muito dolorida, prontamente é percebida, e pode-se retirar o carrapato a tempo de não transmitir a doença. Outra forma de contágio se dá pelo esmagamento do carrapato quando é retirado, liberando seu conteúdo gástrico (16).

 

PATOGÊNESE

A partir da picada do carrapato infectado, a riquétsia se dissemina pelo organismo via vasos linfáticos e pequenos vasos sanguíneos, atingindo pele, cérebro, pulmões, coração, fígado, baço, pâncreas e trato gastrointestinal (17). Em todos os tecidos atingidos, a riquétsia invade o endotélio vascular, onde se replica para atingir células da musculatura lisa. As riquétsias ligam-se a receptores que contêm colesterol, fixando-se às células do endotélio através de proteínas específicas (ompA e ompB) e interagindo com um receptor celular (proteína quínase Ku70) (17). A penetração nas células do hospedeiro ocorre por fagocitose induzida. Posteriormente, com o rompimento do fagossoma, o microrganismo alcança o citoplasma, onde se multiplica por fissão binária com tempo de replicação de aproximadamente 10 minutos (18). Com a penetração nas células endoteliais, ocorre uma resposta inflamatória de fase aguda, mediada pela produção de citocinas como TNF-alfa e IFN-gama, resultando em aumento de permeabilidade vascular, hipovolemia e consequente hipoalbuminemia (19, 20). Paralelamente, ocorre hiponatremia, em consequência da secreção de hormônio antidiurético em resposta à hipovolemia (21). Em todos os sítios de infecção, há um consumo excessivo de plaquetas, o que leva à trombocitopenia em cerca de 40% dos pacientes infectados (22). Com a extensa lesão endotelial, instala-se um estado procoagulante, com ativação da cascata da coagulação, liberação de trombina, aumento de agregação plaquetária e aumento de fatores antifibrinolíticos (23). O quadro agrava-se com a trombose de pequenos vasos do coração, rins, pulmões e cérebro. Ocorre ainda, em virtude do bloqueio de pequenos vasos, necrose tecidual e isquemia cerebral, principalmente do mesencéfalo e região dos núcleos (23). O possível mecanismo para a injúria celular endotelial causada pela riquétsia parece ser a depleção de ATP, o que levaria a uma diminuição de funcionamento da bomba de sódio na membrana celular (14). Além disso, as células endoteliais são ativadas após a infecção, com concomitante produção de citocinas que estimulam a resposta de fase aguda, com ativação de fagócitos e células NK. Linfócitos CD8 e células NK são encontradas no infiltrado perivascular, possivelmente para controlar a infecção, uma vez que ambas têm importante papel na resposta imune contra microrganismos intracelulares (20). A resposta inflamatória e imunológica mediada pelo aumento de citocinas Th1 e Th2 parece ser importante no processo de contenção da doença (19).

O período de incubação da febre maculosa pode variar de 2 a 14 dias, com média de 7 dias até o aparecimento dos sintomas, e está relacionado ao tamanho do inóculo no momento da infecção (22).

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os sintomas iniciais são inespecíficos, com o paciente apresentando febre alta, em torno de 39,5 ºC, cefaleia, mialgias, mal-estar generalizado e hiperemia das conjuntivas. Os sintomas gastrointestinais aparecem em um número significativo de pacientes. O quadro inclui vômitos, diarreia e dor abdominal, podendo ser confundido com abdômen agudo (24). Hepatoesplenomegalia pode estar presente em até 33% dos pacientes (14).

O exantema máculo-papular, principal sinal para definir o diagnóstico, aparece em poucos pacientes no 1º dia da doença, mostrando-se em cerca de 49% dos doentes até o 3º dia e em 91% dos doentes até o 5º dia. O retardo no aparecimento do exantema macular determina atraso no diagnóstico e piora do prognóstico pela dificuldade de emprego do tratamento adequado (22). A falta desse sinal dificulta muito o diagnóstico clínico, podendo atingir de 9 a 12% dos infectados, mais especialmente idosos e pessoas com pele negra (7). As máculas têm aspecto róseo, de bordos mal definidos, com 2 a 6 mm de diâmetro; têm início geralmente ao redor dos punhos e tornozelos, podendo também iniciar na região do tórax. As máculas, no início, somem ao serem pressionadas, mas esse efeito desaparece com o tempo e o escurecimento da coloração (25). O aparecimento do exantema nas palmas das mãos e plantas dos pés, apesar de ocorrer com muita variação (40 a 80% dos pacientes), é considerado um sinal muito característico da febre maculosa. A necrose tecidual e a gangrena, especialmente dos dedos e orelhas, ocorre em até 4% dos pacientes (26).

Com a falta de tratamento e a progressão do quadro, pode haver comprometimento do sistema nervoso central, caracterizado por grave encefalite, determinando confusão mental (28% dos pacientes), delírios (20 a 26%), ataxia (5 a 18%), convulsões (8%)e coma (9 a 10%). A presença do microrganismo nos vasos sanguíneos das meninges e cérebro leva à presença de leucócitos no liquor - 10 a 100 por mL e aumento de proteínas em cerca de 35% dos pacientes (27).

Com o aumento da permeabilidade vascular, ocorre desidratação com hipovolemia, insuficiência pré-renal e grande perda proteica, explicando os quadros de edema generalizado. O acometimento renal é indicativo de grave prognóstico (28).

O envolvimento pulmonar é evidenciado pela presença de tosse e achados radiológicos, como infiltrado alveolar e pneumonia intersticial. O edema pulmonar com diminuição da função respiratória pode exigir suporte respiratório e oxigenoterapia (29).

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Em virtude da sintomatologia extremamente inespecífica, o diagnóstico precoce torna-se difícil, com sugestões de leptospirose, dengue, hepatite viral, salmonelose, encefalite, malária ou pneumonia por Mycoplasma pneumoniae. Com a progressão da doença e o surgimento do exantema, surge ainda confusão com meningococcemia, sepse, virose exantemática, ou ainda outras riquetsioses do grupo do tifo, como erliquiose e borreliose (11).

 

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

A confirmação laboratorial é essencial para se estabelecer o diagnóstico específico da febre maculosa. Os exames inespecíficos incluem:

  • hemograma: são comuns a anemia e a trombocitopenia. A redução do número de plaquetas é um achado frequente e auxilia no diagnóstico. Os leucócitos podem estar normais, aumentados ou diminuídos, podendo apresentar desvio para a esquerda (30).
  • Enzimas: creatinoquinase (CK), desidrogenase lática (LDH), aminotransferases (ALT e AST) e bilirrubinas estão geralmente aumentadas (11).

Os exames específicos são descritos a seguir.

  • Reação de imunofluorescência indireta (IFI): é o método sorológico mais utilizado e o mais disponível na rotina laboratorial. Trata-se de uma reação de alta sensibilidade e especificidade que pode ser utilizada para a pesquisa de imunoglobulinas específicas (IgM e IgG). Em geral, os anticorpos são detectados entre o 7º e o 10º dia da doença. Títulos de anticorpos superiores ou iguais a 1:64, em uma única amostra, ou uma diferença de quatro vezes no título de anticorpos observada em duas amostras pareadas de soro, coletadas com diferença de 2 a 4 semanas, são os requisitos para confirmação diagnóstica através da sorologia (11). Esse teste está disponível na Fundação Oswaldo Cruz (Estado do Rio de Janeiro), Instituto Adolfo Lutz (Estado de São Paulo) e Fundação Ezequiel Dias (Estado de Minas Gerais) (30).
  • Pesquisa direta da riquétsia através de histopatologia/imuno-histoquímica: realizada a partir de amostras de tecido obtidas por meio de biópsia de pele e das petéquias de pacientes infectados, em especial os graves, ou material de necropsia, como fragmentos de pele com lesões, pulmão, fígado, baço, coração, músculos e cérebro. Essas amostras clínicas devem ser encaminhadas ao laboratório de referência para riquetsioses (11).
  • Técnicas de biologia molecular (PCR): indicadas especialmente em casos fatais, com óbito nos primeiros 7 dias, e quando há necessidade de confirmação sem a possibilidade de uma segunda amostra de soro (31).

 

TRATAMENTO

O sucesso do tratamento está relacionado à precocidade e à especificidade de sua instalação. Os únicos fármacos com comprovada ação e eficácia são as tetraciclinas e o cloranfenicol. Testes in vitro e em cães têm mostrado alguma ação das quinolonas e macrolídeos (claritromicina), mas a experiência clínica ainda é incipiente e o uso dessas substâncias não é recomendado (32).

Agentes beta-lactâmicos e aminoglicosídeos não apresentam qualquer atividade contra a riquétsia. As sulfas são absolutamente contraindicadas, pois agem como substrato e fator de nutrição para o microrganismo, facilitando ainda mais sua replicação, com consequente agravamento do quadro clínico (30). A escolha entre cloranfenicol e tetraciclina (doxiciclina) relaciona-se à gravidade da doença.

Em casos mais severos, em virtude da ausência no Brasil de uma tetraciclina para uso endovenoso, preconiza-se o cloranfenicol. Em adultos, o cloranfenicol deve ser usado na dose de 50 a 75 mg/kg/dia, de 6 em 6 horas. Em geral utiliza-se 1 g de cloranfenicol endovenoso de 6 em 6 horas até que haja uma melhora no estado geral do paciente, substituindo-se a terapia parenteral pela oral, na dose de 500 mg de 6 em 6 horas. O tempo de tratamento em geral é de 7 dias, ou pode-se utilizar como parâmetro 2 dias de antibioticoterapia após a remissão do quadro febril. Em crianças graves, o cloranfenicol endovenoso deve ser usado em doses de 50 a 100 mg/kg/dia, de 6 em 6 horas, até a recuperação da consciência e a melhora do quadro clínico geral, nunca ultrapassando 2 g por dia (11).

Em pacientes com quadro menos grave, a preferência é pela doxiciclina, utilizada por via oral. Alguns trabalhos têm demonstrado, clinicamente, sua maior efetividade no tratamento da febre maculosa quando comparada ao cloranfenicol (33-35). Estudos in vitro comparando a susceptibilidade da Rickettsia rickettsii aos dois fármacos também demonstram a superioridade da doxiciclina (36, 37).

Em adultos, a doxiciclina deve ser empregada em duas doses diárias de 100 mg durante 7 dias ou por mais 2 dias após a remissão do quadro febril. Em crianças, apesar de vários autores não recomendarem o uso de nenhuma tetraciclina em menores de 9 anos em função do efeito de pigmentação acastanhada dos dentes, recentemente a Academia Americana de Pediatria fez recomendação do uso da doxiciclina, independentemente da idade, em função de sua maior efetividade (38). Outros trabalhos têm dado suporte a essa proposta (33, 39, 40). A dose de doxiciclina empregada em crianças com menos de 45 kg é de 2,2 mg/kg a cada 12 horas. Crianças com peso maior devem utilizar a dose do adulto (40). O risco maior de manchas quando há o emprego em gestantes e recém-nascidos ocorre na primeira dentição, embora exista risco de pigmentação permanente quando o uso se dá entre os 2 meses e os 5 anos de idade (41). O acometimento do esmalte dentário pelo uso de tetraciclinas é dose-dependente, e o tratamento das doenças riquetsiais envolve curto período de emprego de doxiciclina (40).

Em relação às gestantes, embora alguns autores (42-44) recomendem o uso da doxiciclina nessa população, o risco de alterações no esmalte dental é grande, devendo-se dar preferência ao cloranfenicol endovenoso ou via oral, conforme a gravidade da doença. É importante lembrar que as gestantes devem evitar o uso do cloranfenicol 30 dias antes do parto em função da síndrome cinzenta no neonato. Nesse caso, recomenda-se a doxiciclina (30).

 

PROFILAXIA

Embora haja resultados interessantes descritos na literatura (45), não existem evidências claras de que a antibioticoprofilaxia possa apresentar alguma vantagem em pacientes expostos a picadas de carrapatos. O uso de doxiciclina ou cloranfenicol em pacientes picados sem a presença da doença apenas retardaria o aparecimento dos sintomas, dificultando ainda mais o diagnóstico.

A principal medida profilática consiste em evitar o contato com o carrapato, mantendo distância de áreas rurais sabidamente endêmicas. Caso haja necessidade de caminhar por essas áreas, devem-se usar roupas brancas que cubram braços e pernas completamente para facilitar a visualização do carrapato. Outra medida importante nesse tipo de área é a utilização de fitas adesivas para vedar a junção entre calças e sapatos. Além disso, deve-se fazer a inspeção do corpo de 3 em 3 horas, pois quanto mais rápido o carrapato for retirado, menores as chances de infecção (11, 28). Ao encontrar um carrapato aderido à pele, o ideal é retirá-lo com o auxílio de uma pinça, torcendo-o levemente para que se desprenda da pele. Não se deve esmagar o carrapato com as unhas, pois isso levará à exposição das riquétsias, que podem penetrar na pele via microlesões (11, 28).

 

ASPECTOS DE VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA

A febre maculosa é uma doença de notificação compulsória, devendo ser informada ao centro de vigilância epidemiológica local, nas seguintes condições:

  • definição de caso suspeito: indivíduo que apresenta febre de moderada a alta, cefaleia, mialgia e história de picada de carrapato ou que tenha frequentado área sabidamente de transmissão da febre maculosa nos últimos 15 dias; ou, ainda, indivíduo que apresenta febre de início súbito, mialgia e cefaleia, seguidos esses sintomas de exantema máculo-papular de 2 a 5 dias após o aparecimento dos sintomas iniciais, além de manifestações hemorrágicas, excluídas outras patologias (11).
  • Definição de caso confirmado: pelo critério laboratorial, isolamento do agente etiológico em cultura ou quando a sorologia de duas amostras, colhidas com intervalo médio de 15 dias, mostrar soroconversão de quatro vezes o título, ou, ainda, imuno-histoquímica positiva para antígenos de riquétsia. Pelo critério clínico-epidemiológico, são casos confirmados os pacientes que forem a óbito com quadro compatível de febre maculosa brasileira e que tenham antecedente epidemiológico de ter frequentado área sabidamente de transmissão da doença e vínculo com casos recentes confirmados laboratorialmente, com ou sem história de picada de carrapatos, sem exames específicos ou com amostras colhidas em época inadequada (11).
  • Definição de caso compatível: indivíduo com clínica sugestiva de febre maculosa (febre, cefaleia, mialgia, exantema máculo-papular) que apresenta reação sorológica positiva, isto é, reação de imunofluorescência indireta com título > 1/64 em amostra única, ou duas amostras colhidas com intervalo de 10 a 14 dias sem que se confirme diferença de título de no mínimo 4 vezes entre as duas amostras (11).

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As taxas de mortalidade no Brasil são cerca de 10 vezes maiores do que nos Estados Unidos. Esse alto índice deve-se exclusivamente ao retardo no diagnóstico e no estabelecimento da terapia apropriada. Os profissionais de saúde devem estar atentos e levar em consideração essa hipótese diagnóstica, especialmente entre os meses de junho e outubro, quando há um aumento na proliferação do carrapato.

 

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Manuscrito recebido em 5 de outubro de 2009.
Aceito em versão revisada em 28 de dezembro de 2009.