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Revista Panamericana de Salud Pública

Print version ISSN 1020-4989

Rev Panam Salud Publica vol.30 n.5 Washington Nov. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S1020-49892011001100004 

INVESTIGACIÓN ORIGINAL ORIGINAL RESEARCH

 

Epidemiología genómica y paraparesia espástica tropical asociada a la infección por el virus linfotrópico humano de células T tipo 1

 

Genome epidemiology and tropical spastic paraparesis associated with human T-cell lymphotropic virus type 1

 

 

Mercedes Salcedo-Cifuentes; Martha C. Domínguez; Felipe García-Vallejo*

Laboratorio de Biología Molecular y Patogénesis, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Escuela de Ciencias Básicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia

 

 


RESUMEN

OBJETIVO: Caracterizar el ambiente genómico de las secuencias adyacentes al virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1) en pacientes con paraparesia espástica tropical y mielopatía asociada a la infección con HTLV-1 (PET/MAH) de diferentes regiones de Colombia y del Japón.
MÉTODOS: Se enfrentaron 71 clones recombinantes con secuencias del genoma humano adyacentes al 5'-LTR de pacientes con PET/MAH, a las bases de datos del Genome Browser y del Gen-Bank. Se identificaron y analizaron estadísticamente 16 variables genómicas estructurales y composicionales mediante el programa informático R, versión 2.8.1, en una ventana de 0,5 Mb.
RESULTADOS: El 43,0% de los provirus se localizaron en los cromosomas del grupo C; 74% de las secuencias se ubicaron en regiones teloméricas y subteloméricas (P < 0,05). Un análisis de conglomerados permitió establecer las relaciones jerárquicas entre las características genómicas incluidas en el estudio; el análisis de componentes principales identificó las componentes que definieron los ambientes genómicos preferidos para la integración proviral en casos de PET/MAH.
CONCLUSIONES: El HTLV-1 se integró con mayor frecuencia en regiones de la cromatina ricas en islas de citocina fosfato guanina (CpG), de alta densidad de genes y de repeticiones tipo LINE (elemento disperso largo [long interspersed element]) y transposones de ADN que, en conjunto, conformarían los ambientes genómicos blanco de integración. Este nuevo escenario promoverá cambios sustanciales en el campo de la salud pública y en el manejo epidemiológico de las enfermedades infecciosas, y permitirá desarrollar potentes herramientas para incrementar la eficiencia de la vigilancia epidemiológica.

Palabras clave: Virus linfotrópico de células T humanas tipo 1; integración viral; linfocitos; genoma humano; paraparesia espástica tropical; epidemiología molecular; Colombia.


ABSTRACT

OBJECTIVE: Characterize the genomic environment of the sequences adjacent to human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in different regions of Colombia and Japan.
METHODS: A total of 71 recombinant clones with human genome sequences adjacent to 5' LTR in patients with HAM/TSP were compared to the Genome Browser and GenBank databases. Sixteen structural and compositional genome variables were identified, and statistical analysis was conducted in the R computer program, version 2.8.1, in a 0.5 Mb window.
RESULTS: A total of 43.0% of the proviruses were located in the group C chromosomes; 74% of the sequences were located in the telomeric and subtelomeric regions (P < 0.05). A cluster analysis was used to establish the hierarchical relations between the genome characteristics included in the study. The analysis of principal components identified the components that defined the preferred genome environments for proviral integration in cases of HAM/TSP.
CONCLUSIONS: HTLV-1 was integrated more often in chromatin regions rich in CpG islands with a high density of genes and LINE type repetitions, and DNA transposons which, overall, would form the genomic environments targeted for integration. This new scenario will promote substantial changes in the field of public health and in epidemiological management of infectious diseases. It will also foster the development of powerful tools for increasing the efficiency of epidemiological surveillance.

Key words: Human T-lymphotropic virus 1; virus integration; lymphocytes; genome, human; paraparesis; tropical spastic; molecular epidemiology; Colombia.


 

 

El virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1) es un retrovirus que infecta a entre 10 y 20 millones de personas en el mundo (1, 2). Se conocentres vías de transmisión: por contacto sexual (3), por vía parenteral (4) y por transmisión vertical durante la lactancia materna (5, 6). La infección por el virus es endémica en América del Norte y Sur, el sudeste del Japón, la cuenca del Caribe y África (2). Sudamérica, con una población aproximada de 360 millones de habitantes, presenta seroprevalencias de entre 1 y 2% (7).

La infección por el HTLV-1 se asocia tanto a trastornos malignos como a procesos inflamatorios. Estos últimos incluyen una amplia gama de enferme dades crónicas que afectan los ojos, las glándulas salivares y los tejidos nervioso y muscular (8, 9). Entre ellas, la paraparesia espástica tropical/mielo patía asociada a la infección con HTLV-1 (PET/MAH), es una afección epidemiológicamente compleja que compromete estructural y funcionalmente el sistema nervioso central (9).

La PET/MAH es una mielopatia progresiva crónica caracterizada por parálisis espástica, disfunción de esfínteres y alteraciones sensoriales en las extremidades inferiores leves a severas (9). En Colombia, la infección por HTLV-1 está restringida geográficamente; una de las zonas con mayor endemia es la costa colombiana del Pacífico, donde la prevalencia varía entre 7,5% y 10,0% (10). El riesgo de progresión de la PET/MAH de un estado asintomático a uno sintomático oscila entre 0,25% y 4% (2, 10, 11).

A pesar de la asociación epidemiológica entre la infección y la enfermedad, el papel del virus en su patogenia aún no está claro; sin embargo, es evidente que la integración del ADNc viral en el genoma hospedero es un paso crucial en el ciclo de vida viral que garantiza una expresión eficiente de la progenie y es responsable de la persistencia de la infección y la causa de la enfermedad (9, 12).

Aunque los sitios de integración del HTLV-1 en el genoma hospedero se han caracterizado en varios estudios, se desconoce aún cómo factores tanto virales como celulares interactúan en la selección de las regiones cromatínicas blanco de integración. Los estudios en retrovirus no humanos han contado con diseños metodológicos experimentales y bioinformáticos, estos últimos apoyados en la gran cantidad de información consignada en las diferentes bases de datos del genoma humano (13-18). Los hallazgos han permitido concluir que la mayor parte de la cromatina hospedera es accesible para la integración de provirus, pero la frecuencia de selección de regiones específicas varía según el tipo de virus y la patología asociada (17, 18).

Las características estructurales, las regiones sensibles al tratamiento con ADNasa I (19) y cercanas a islas de citosina fosfato guanina (CpG) (14, 16, 20, 21), y el contenido de guanina y citosina (13) del genoma humano, favorecerían la integración. Además, ciertas características funcionales relacionadas con la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la respuesta inmune (13-18) serían variables que, en conjunto, conformarían el ambiente genómico para la integración de este retrovirus humano.

La caracterización de los ambientes genómicos preferidos por el HTLV-1 se ha llevado a cabo a partir de ADN obtenido de cultivos celulares infectados (22-24), mientras que solamente algunas de las secuencias estudiadas han sido obtenidas directamente del ADN de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes naturalmente infectados procedentes, sobre todo, de regiones endémicas del Japón. Asimismo, los análisis estadísticos realizados tienden a ser descriptivos o presentan un bajo número de variables incluidas en modelos multivariados.

Las infecciones que azotan a la población mundial, han sido de suma importancia para la moderna concepción de la epidemiología y la salud pública pues han permitido establecer un puente de investigación multidisciplinaria entre el agente infeccioso y el conocimiento del genoma humano. A este avance en el conocimiento se suman los resultados de la secuenciación de genomas retrovirales completos y el gran desarrollo alcanzado por las ciencias "ómicas". Entre estas se incluyen la transcriptómica, la proteómica y la integrómica, que se han convertido en herramientas importantes para obtener información útil para entender la dinámica de la infección y su distribución en las poblaciones. El objetivo de este trabajo fue caracterizar el ambiente genómico de las secuencias adyacentes al HTLV-1 en pacientes con PET/MAH de diferentes regiones de Colombia y el Japón.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes, muestras y unidad de análisis

Se incluyeron muestras de sangre periférica recolectadas de 17 pacientes de la costa colombiana del Pacífico con diagnóstico clínico de PET/MAH (25) y seropositivos para HTLV-1. El 25,0% eran varones; las edades variaban entre 31 y 70 años (media, 43 años). Se contó con la aprobación del Comité de Ética de la Universidad del Valle (26).

La unidad de análisis de este trabajo la conformaron 71 secuencias de genoma nuclear adyacentes al HTLV-1 extraídas a partir de CMSP por reacción en cadena de la polimerasa inversa (RCPI) o mediada por ligación (RCPML); 30 de estas secuencias procedían de pacientes colombianos y 41 de pacientes japoneses.

Extracción del ADN del genoma

Las CMSP de los pacientes con PET/ MAH colombianos se obtuvieron siguiendo la técnica de gradiante de Ficoll Hypaque (27). El ADN se extrajo utilizando el estuche WizardGenomic DNA Purification® (Promega, Madison, Wisconsin). El grado de pureza y la concentración del ADN extraído se evaluaron por espectrofotometría.

Amplificación del ADN genómico por reacción en cadena de la polimerasa inversa

La amplificación de secuencias de ADN celular adyacentes al HTLV-1 se efectuó siguiendo un protocolo ya descrito (28) con modificaciones menores (29). El proceso incluyó las siguientes etapas: una digestión inicial con la enzima NlaIII obtenida de Neisseria lactamica, que reconoce los sitios de restricción localizados en la región U5 de los extremos LTR de provirus, uno interno dentro del gen gag, otro en la región U5 del extremo 5'LTR y otros externos localizados en el genoma del hospedero. La segunda etapa incluyó un proceso de autoligación de los extremos cohesivos de cada uno de los fragmentos obtenidos en la etapa anterior, mediante la enzima ADN ligasa del bacteriófago T4. En la tercera etapa, los fragmentos autoligados se sometieron a digestión con SstII obtenida de Streptomyces stanford, una endonucleasa de restricción que reconoce específicamente un sitio de corte dentro del gen gag. Mediante este tratamiento se conservaron los anillos de ADN que contenían porciones de genoma hospedero más un fragmento de la región U5 del LTR proviral.

Después de una etapa de calentamiento a 93 ºC durante 30 minutos, los círculos relajados se amplificaron por RCP. Los oligonucleótidos cebadores se sintetizaron a partir de secuencias específicas de la región U5 del provirus HTLV-1. Previamente a los ciclos de amplificación por RCP, la muestra se sometió a desnaturalización térmica en las condiciones antes descritas. Como cebadores se emplea ron el HTLV-009, 5'-AAGCCGGCAGT-CAGTCGTGA-3' (8946-8927) y el HTLV010, 5'-AAGTACCGGCAACTCTG-CTG3' (8958-8977). El alineamiento de estos se llevó a cabo a 52 ºC durante 30 segundos, seguido de una etapa de extensión a 72 ºC durante 90 segundos. Se hicieron en total 35 ciclos de amplificación.

Todos los productos se separaron de acuerdo a su tamaño molecular, en pares de bases, mediante electroforesis en geles de agarosa a 2,0%. La visualización de las bandas de ADN se registró por la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN en presencia de luz ultravioleta. Cada banda representó un clon celular.

Protocolos de clonación y secuenciación

Los fragmentos de ADN obtenidos por RCPI se eluyeron de los geles de agarosa usando el estuche comercial QIAEX II Gel Extraction® (Qiagen, Valencia, California). Los fragmentos de ADN eluidos se ligaron al sitio Hind III (enzima ex traída a partir de Haemophilus influenzae) en el vector pCR2.1, previamente alineado con la misma enzima. Los plásmidos recombinantes transformaron células de Escherichia coli, cepa +DH5·, siguiendo las instrucciones del estuche comercial TA Cloning System® (In VitroGen, Carlsbad, California). Los recombinantes obtenidos por extracción de ADN en lisis alcalina se digirieron con la enzima EcoR I para escindir el fragmento de ADN celular clonado. En los pacientes colombianos con diagnóstico de PET/MAH se obtuvieron en total 30 clones por RCPI del HTLV-1. El ADN celular clonado se secuenció en un equipo ABI PRISM 310® (PE Applied Biosystems, Norwalk, Connecticut) mediante el método de secuenciación cíclica. Los resultados obtenidos se sometieron al GenBank; en el cuadro 1 se presentan los números de acceso temporales.

Mediante una búsqueda en la base de datos mundial de secuencias genéticas del GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), se seleccionaron 41 secuencias obtenidas por RCPI o RCPML, provenientes de pacientes japoneses con diagnóstico confirmado de PET/MAH seropositivos para HTLV-1 depositadas por Cavrois (24) y Mortreux (30); los números de acceso se presentan en el anexo 1.

Análisis bioinformático

El análisis bioinformático se llevó a cabo entre noviembre y diciembre del 2009. Los 71 clones recombinantes se analizaron con el programa informático Vector Screen de acceso público (www.ncbi.nlm.nih.gov/vecscreer/vecscree.html) para eliminar la contaminación de porciones de secuencias LTR provirales. Las secuencias ya editadas se alinearon a las del genoma humano utilizando el programa Blast de la base de datos del Genome Browser de la Universidad de California en Santa Cruz, California (http://www.genome.ucsc.edu/). Los criterios de inclusión de las secuencias del genoma que se alinearon con aquellas en estudio fueron una similitud entre la secuencias nucleotídicas > 95% (e-value < 0,05), con una longitud en pares de bases mayor de 50, en una extensión del genoma de 0,5 Mpb, lo que se definió como ventana de apertura de 0,5. La localización cromosómica, los genes anotados, los elementos repetidos y otras características de la cromatina adyacente al HTLV-1 (orientación, proceso biológico en el que intervienen, función molecular, ubicación celular y número de exones e intrones de los genes identificados en la ventana de apertura), se obtuvieron utilizando no sólo la plataforma del Genome Browser sino también varias otras herramientas computacionales disponibles en la página web del National Center for Biotechnology Information (NCBI) de los Estados Unidos y en las bases de datos del Gencard (http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl), Gene Entrez (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncbi/gene-entrez) y Gene Ontology (http://www.geneontology.org/index.shtml).

Para la extracción de esta información se desarrolló un programa informático de aplicación mediante un sitio web (http://201.234.78.25/trl/consultasS_fil tros.aspx.), que permitió la transferencia, la transformación, el almacenamiento y la visualización de los datos genómicos adyacentes al provirus, así como el traspaso de la base de datos a diferentes paquetes estadísticos.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se llevó a cabo con el software R, versión 2.8.1 (http://www.R-project.org). Mediante el test de Friedman (31) se evaluaron las características de las secuencias de origen colombiano frente a las de origen japonés. Se realizó un análisis univariado de las 16 variables incluidas en el estudio (cuadro 1), considerando los promedios, las medianas y la distribución porcentual de cada una de ellas. Se evaluó la colinearidad entre las variables a través de una matriz de dispersión, el índice de correlación y la prueba de esfericidad de Bart lett (31). Por último, se realizó un análi sis de cluster jerárquico (ACJ) con 12 de las 16 variables incluidas en el estudio, que se complementó con un análisis de componentes principales (ACP). El número de componentes seleccionadas se estimó considerando una varianza > 60%, la sedimentación y el criterio del valor propio (31). Se evaluó por medio de la prueba de la ji al cuadrado el tipo de secuencia adyacente al ADN proviral y la frecuencia de éstas en el genoma humano según Venter et al. (32) y el IHGSC-2001 (International Human Genome Sequencing Consortium) (33); se consideró significativo un valor de P < 0,05.

 

RESULTADOS

Se obtuvieron 73 regiones del genoma humano homólogas en una ventana de apertura de 0,5 Mb; es decir, dos de las secuencias en estudio presentaron un doble alineamiento. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre las características genómicas de las secuencias colombianas y japonesas (test de Friedman, P > 0,05).

El 43,0% de las integraciones se localizaron en los cromosomas del grupo C, 19,0% en los del grupo A y 38,0% restante en los demás cromosomas. Un 74,0% de las secuencias homólogas (54 de 73) se ubicaron en regiones teloméricas y subteloméricas, con diferencias estadísticamente significativas con relación al resto de las regiones crom o só micas (prueba de la ji al cuadrado, P < 0,05) (figura 1).

 

 

En la ventana de apertura de 0,5 Mb se encontró que 41,0% de las secuencias adyacentes al HTLV-1 fueron genes codificantes de proteínas, y el resto fueron elementos repetidos. Un 52,0% de las secuencias identificadas fueron exones, de los cuales 24,0% se encontraban en el sentido transcripción del exón. Según el proceso biológico en el que participan, los genes más frecuentes fueron los relacionados con la transducción de señales y la adherencia celular (37,0%) y los involucrados en la respuesta inmune o mecanismos de defensa celular (13,0%). Un análisis comparativo entre los diferentes tipos de elementos repetidos reveló diferencias estadísticamente significativas entre el número de repeticiones intercaladas cortas tipo Alu (SINE/Alu) con respecto a los otros SINE (prueba de la ji al cuadrado, P < 0,05) y entre el número de elementos repetidos intercalados largos tipo L2 (LINE/L2) con relación a otros LINE (prueba de la ji al cuadrado, P < 0,05) (figura 2). Al comparar el porcentaje de esta distribución con las comunicadas por Venter et al. (32) y el International Human Genome Sequencing Consortium (IHGSC) (33) para el total del genoma humano, se observaron diferencias estadísticamente significativas (prueba de la ji al cuadrado, P < 0,05) (cuadro 2).

 

 

 

 

La correlación entre las variables en estudio fue confirmada mediante los resultados de la matriz de dispersión, el índice de correlación y la prueba de esfericidad de Bartlett (P < 0,05). Para los análisis multivariados sólo se consideraron 12 de las 16 variables incluidas en el estudio.

Los resultados del análisis de cluster jerárquico (ACJ) o de conglomerados mostraron tres grupos de cromosomas con una distribución homogénea de las variables en estudio hacia el interior de cada cluster y una máxima heterogeneidad entre los grupos (figura 3).

 

 

Los resultados del ACJ fueron confirmados independientemente con el análisis de componentes principales. Este último transformó las variables correlacionadas en un grupo pequeño de variables no correlacionadas llamadas componentes. Las repeticiones tipo ARN y SINE conformaron la primera componente y explicaron 26,2% de la varianza total.

A la segunda componente contribuyeron las repeticiones LINE, los elementos repetitivos tipo ADN, las islas CpG y el número de genes; en conjunto, estos factores explicaron 22,6% de la varianza total. Los elementos tipo LTR y las repeticiones de baja complejidad, satélites, de origen desconocido y simples conformaron la tercera componente, que explicó 11,6% de la varianza. La cuarta componente se conformó por las integraciones provirales y repeticiones de origen desconocido, que explicaron 10,5% de la varianza. El porcentaje de la varianza total acumulado entre las cuatro componentes fue de 70,5% (cuadro 3).

 

 

Una representación gráfica simultánea de los cromosomas y de las variables seleccionadas en el estudio confirmó la alta correlación positiva existente entre genes e islas CpG, con una distribución muy homogénea en los cromosomas 16, 17 y 19, además de una correlación negativa entre LINE, LTR y ADN en los cromosomas 8, 15 y 20 (figura 4).

 

 

DISCUSIÓN

Los resultados del Proyecto Genoma Humano generaron un conocimiento más integrado de su estructura y función, además de revelar la complejidad no solamente de la expresión de genes en el individuo sino de una variación en la estructura de las poblaciones humanas que se refleja tanto a nivel estructural como funcional. Esta revolución del conocimiento biológico ha comenzado a tener un impacto profundo en la práctica clásica de la epidemiología de las enfermedades infecciosas. Uno de los objetivos de este trabajo fue mostrar que con base en un análisis integral de variables genómicas estructurales y funcionales, fue posible definir con soporte estadístico aquellas características de las regiones de la cromatina adyacentes a la integración del provirus HTLV-1.

La genómica y la epidemiología conforman una nueva interdisciplina en la que la información derivada de la secuenciación del genoma humano puede ser usada para estimar las distintas variables asociadas a una patología y su impacto en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades transmisibles, genéticas, cardiovasculares, cáncer y diabetes, entre otras. La epidemiología genómica es, por lo tanto, un nuevo campo de investigación con gran impacto en la salud pública, en el que los avances científicos y tecnológicos se conjugan para acelerar y profundizar en el conocimiento de las enfermedades a nivel del genotipo. A su vez, permite predecir futuras enfermedades y pro poner tratamientos preventivos antes del desarrollo de la condición patológica, la cual puede ser costosa para el individuo, la familia, los servicios de salud y la comunidad en general. Con modelos predictivos de susceptibilidad o resistencia a las enfermedades basados en las características genómicas se genera un impacto positivo en la salud pública, el mejoramiento de las estrategias de prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento genómico de numerosas enfermedades.

En este nuevo marco de la epidemiología genómica, los análisis multivariados constituyen herramientas poderosas que permiten establecer relaciones significantes entre un gran número de variables y la integración proviral, además de interpretar y visualizar conjuntos grandes de datos. En este estudio se utilizaron dos modelos multivariados que permitieron describir, en forma independiente, el ambiente genómico preferido por el HTLV-1 para su integración en el ADN nuclear de linfocitos de pacientes con PET/MAH. El primero agrupó los cromosomas que compartían semejanzas en la distribución de las variables seleccionadas para el estudio, y el segundo -el análisis de componentes principales- corroboró en forma independiente los resultados del cluster jerárquico y conservó la información de todas las variables correlacionadas en un número bajo de componentes no correlacionados. Mediante este enfoque estadístico se redujo el número de variables colineales sin perder el aporte a la variabilidad total de las variables originales (31). Así pues, los resultados de este estudio, al igual que los de otros autores (13-18), sustentan la hipótesis que existe un ambiente genómico específico para la integración del HTLV-1 en los pacientes con PET/MAH.

Hasta ahora, la gran mayoría de los estudios moleculares y bioinformáticos sobre la integración retroviral han utilizado sistemas in vitro (17, 34) o basados en vectores (18). Algunos de ellos se realizaron a partir de ADN procedentes de pacientes naturalmente infectados, con tamaños muestrales reducidos, en ventanas de apertura cortas (25, 50 y 100 Kb) y utilizaron para su análisis definitivo modelos de regresión logística en los que algunas variables colineales no se incluyeron simultáneamente en la regresión final (35). Estas deficiencias fueron superadas en este trabajo, que partió de ADN extraído directamente de CMSP procedentes de pacientes con PET/MAH. Para la ejecución del estudio bioinformático se analizó la información genómica en una ventana de apertura de 0,5 Mb lo cual, sumado a los dos modelos estadísticos multivariados usados, permitió identificar las características de las regiones preferidas por el provirus para su integración.

Según los resultados obtenidos, los ambientes genómicos blanco de integración se localizaron en regiones teloméricas, sensibles al tratamiento con DNAsa I (26, 28, 29), vecinos a grupos de genes codificantes de histonas (36). Estos hallazgos son consistentes con resultados previos obtenidos en otros modelos retrovirales, en los que se postuló que la integración del HTLV-1 estaría condicionada por la estructura de la cromatina, además de por factores celulares y virales (17-19, 20, 34, 37, 38).

Estudios experimentales y bioinformáticos recientes han demostrado que en la complejidad de los procesos genómicos asociados a la patogenia de las enfermedades existen intrincados mecanismos de regulación de la expresión de genes y de remodelación de la cromatina celular (13-15, 16, 34). Un aspecto importante de este trabajo fue que una alta proporción de integraciones ocurrieron en exones de genes que codifican proteínas con una amplia gama de funciones; en este contexto, es posible proponer una hipótesis para trabajos futuros: "la integración del ADNc del HTLV-1 impone un nuevo marco de adaptación a la dinámica de las redes de expresión de aquellos genes identificados tanto por análisis experimental como por análisis in silico en casos de PET/MAH".

Los estudios in silico se basan en cálculos estadísticos que permiten obtener generalizaciones sobre los procesos biológicos; sin embargo, puesto que algunas variables podrían afectar el proceso en conjunto, es importante considerar procesos fisiológicos -además de la compartimentalización de la cromatina a nivel del núcleo celular- que también podrían determinar la selección in vivo de los ambientes genómicos blanco de integración.

Los resultados de este trabajo permitieron definir una nueva variable compleja, el ambiente genómico que integra la función de la cromatina condicionada por la remodelación epigenética del genoma humano asociado a estos ambientes. Esto abre un nuevo panorama para la epidemiologia genómica en la redefinición del concepto de enfermedad con base en el cálculo de la susceptibilidad o resistencia a enfermar, y las posibilidades de nuevos tratamientos individualizados a nivel del genoma.

La PET/MAH es una neuropatía crónica degenerativa de importancia en salud pública en los países de las Américas en donde, a las condiciones socioeconómicas bajas, se suman una deficiente cobertura de los servicios de salud y un escaso acceso al diagnóstico precoz, el seguimiento y el tratamiento paliativo. Los resultados de este estudio constituyen un modelo de investigación epidemiológica y genómica que puede ser desarrollado en otras regiones en las que se ha comunicado PET/MAH y esta constituye un problema de salud pública. Esto permitiría ampliar el conocimiento de la enfermedad y una mejor comprensión de las diferencias en los perfiles epidemiológicos de las enfermedades asociadas a la infección.

Agradecimientos. A todos los pacientes con PET/MAH incluidos en este estudio quienes, mediante su colaboración, permitieron ampliar el conocimiento de la paraparesia espástica tropical en adultos en el contexto de la infección por HTLV-1 en Colombia.

Financiación. Este trabajo fue financiado por la Vicerrectoría de Investigaciones de la Universidad del Valle bajo el Acta de Trabajo y Compromiso 1576 del 2008 y cofinanciado por la Universidad del Valle, el Ministerio de Cultura y Educación del Japón y la Universidad de Kagoshima.

 

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Manuscrito recibido el 27 de septiembre de 2010.
Aceptado para publicación, tras revisión, el 4 de abril de 2011.

 

 

* La correspondencia se debe enviar a Felipe García-Vallejo. Correo electrónico: labiomol@hotmail.com

 

 


Anexo 1 - Clique para ampliar