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Revista Brasileira de Epidemiologia

Print version ISSN 1415-790X

Rev. bras. epidemiol. vol.5 n.1 São Paulo Apr. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S1415-790X2002000100010 

Suplementação com vitamina A: impacto na morbidade e efeitos adversos*

 

Vitamin A supplementation: impact on morbidity and adverse effects

 

 

Ana Marlúcia O. AssisI; Mauricio Lima BarretoII

IEscola de Nutrição, Universidade Federal da Bahia, Escola de Nutrição. Rua Araújo Pinho, 32 - Canela; 40110-150 Salvador- BA; amos@ufba.br
IIInstituto de Saúde Coletiva, Universidade Federal da Bahia, Professor Titular em Epidemiologia

 

 


RESUMO

Este artigo apresenta uma síntese de dois estudos previamente publicados e que avaliaram diferentes aspectos dos efeitos da suplementação com mega-doses (100.000 ou 200.000 UI) de vitamina A em crianças pré-escolares. O primeiro é um ensaio comunitário, aleatório, duplo cego e placebo controlado, que demonstrou o efeito positivo da suplementação na redução da severidade dos episódios de diarréia. O segundo investigou os potenciais efeitos adversos da suplementação com mega-doses de vitamina A, oferecida conjuntamente com a vacinação em massa, utilizando um desenho de intervenção controlado e não randomizado. Seus resultados indicaram que a suplementação associada com as vacinas rotineiramente utilizadas na infância não elevou as taxas de efeitos adversos (diarréia, febre e vômito). São ainda discutidas as implicações dos resultados destes estudos, que contribuíram não somente para o avanço do conhecimento científico do campo em questão, como também têm fornecido evidências para justificar a implementação de políticas e ações específicas no campo da saúde e da nutrição, que por sua vez têm contribuído para gerar condições mais auspiciosas de sobrevivência na infância. Discute-se também a pertinência e a utilidade de desenhos de estudo com diferentes níveis de rigor metodológico na avaliação de intervenção em saúde.

Palavras-chave: Estudos de intervenção. Suplementação com vitamina A. Pré-escolares. Avaliação de programas. Planejamento de políticas públicas.


ABSTRACT

This paper is a synthesis of two previously published studies, which evaluated different aspects of the effects of massive doses of vitamin A (100,000 or 200,000 IU) in pre-school children. The first consisted of a randomized, double blind, placebo-controlled community trial, which demonstrated the effect of supplementation on the reduction of the severity of episodes of diarrhea. The second investigated the potential adverse effects of supplementation with massive doses of vitamin A when given during mass vaccination, using a controlled but not randomized intervention design. The results of this study showed that supplementation did not increase the rates of adverse effects (diarrhea, fever and vomiting) associated with the vaccines routinely used in infancy. In conclusion, we discuss the implications of the results of these studies, which contributed not only towards the advance of scientific knowledge in the field in question but also provided evidence to justify the implementation of policies and specific actions in the field of health and nutrition which have contributed towards creating better conditions for infant survival. We also discuss the pertinence and usefulness of study designs with different levels of methodological robustness in evaluations in health.

Keywords: Intervention studies. Vitamin A supplementation. Pre-school children. Evaluation of programs. Public policy planning.


 

 

Introdução

O estudo clínico realizado na primeira metade do século XX envolvendo casos graves de sarampo forneceu a base para a compreensão do efeito da suplementação com vitamina A na redução da mortalidade na infância1. Os achados deste estudo foram comprovados anos mais tarde por ensaios clínicos controlados2,3. Essas descobertas levaram à inclusão da vitamina A no tratamento de rotina para os portadores de sarampo, embora o interesse do estudo da vitamina A por muito tempo permanecesse voltado para o sistema ocular.

Somente em 1986, com a publicação do estudo de Sommer et al.4, realizado na Indonésia, em uma área de prevalência elevada das formas clínicas da deficiência de vitamina A, foi retomada a discussão sobre a relação entre a deficiência de vitamina A e o aumento da taxa da mortalidade na infância. Ainda que essa investigação não tivesse sido planejada para avaliar o impacto da suplementação com vitamina A sobre a mortalidade, os autores detectaram a surpreendente redução de 34% na mortalidade por todas as causas, no grupo de crianças residentes em povoados em que ocorreu a suplementação, quando comparada com a taxa da mortalidade observada nas crianças residentes nos povoados não suplementados.

Em que pese as criticas formuladas ao estudo de Sommer et al., particularmente pelo desenho não aleatório, não cego e a ausência de um grupo controle5-7, a redução expressiva na mortalidade face à suplementação com vitamina A detectada nesse estudo entusiasmou pesquisadores e estimulou organismos internacionais de saúde e nutrição a fomentar, a partir do final da década de 1980, o desenvolvimento de estudos de intervenção com desenhos metodológicos mais consistentes, não somente para validar esses achados, mas também para buscar explicação sobre os possíveis mecanismos envolvidos na redução da mortalidade. Ressalta-se que, neste ínterim, as suspeitas concentravam-se na redução da ocorrência das diarréias e das infecções respiratórias, reconhecidas como as principais responsáveis pela alta mortalidade de crianças nos países em desenvolvimento. Além disso, diversos estudos observacionais até então realizados sugeriam forte associação entre o déficit de retinol sérico e a ocorrência de diarréia8,9 e infecções respiratórias10.

Os resultados do estudo de Sommer et al. são ratificados pela grande maioria dos ensaios clínicos comunitários controlados11-14 e por algumas meta-análises15,16. Os resultados dessas meta-análises são consistentes e comprovam que a suplementação com vitamina A reduz a taxa de mortalidade por todas as causas em 23 a 34% em pré-escolares, quando comparada com aquela do grupo placebo. Para os portadores de sarampo a redução situa-se em torno de 54 a 65%15-18.

Assim, os resultados dos ensaios clínicos e comunitários e das meta-análises, tornaram consensual, no início da década de 1990, que a suplementação com vitamina A atua na redução das taxas da mortalidade na infância, sobretudo onde a deficiência dessa vitamina é elevada. No entanto, os resultados desses estudos não esclareciam os mecanismos através dos quais a Vitamina A reduzia a taxa da mortalidade e tampouco seus efeitos sobre as diferentes morbidades.

 

Suplementação com vitamina A e morbidade na infância

No decorrer da primeira metade de década de 1990, vários ensaios comunitários foram desenvolvidos, em várias partes do mundo sub-desenvolvido, com o objetivo de avaliar o impacto da suplementação da vitamina A na redução da morbidade na infância e, desta forma, aprofundar a compreensão do mecanismo que possa explicar o impacto expressivo na redução da mortalidade. No Brasil, coube ao nosso grupo desenvolver um estudo que buscasse responder a questão formulada pela comunidade internacional sobre a causalidade entre a suplementação com vitamina A e a redução da morbidade na infância18. Neste sentido, adotou-se o ensaio clinico de base comunitária, aleatório e placebo controlado, desenho reconhecidamente capaz de permitir inferência confiável entre eventos dessa natureza19.

Este estudo, cuja questão central foi avaliar o impacto da suplementação com vitamina A na redução da taxa da morbidade por diarréia e infecção respiratória, teve uma duração de 12 meses e envolveu uma amostra de 1.240 crianças pré-escolares residentes em uma área do Nordeste brasileiro. A amostra assim constituída tinha um poder de 90% e um de 5% para observar uma redução de 15% na taxa de incidência da diarréia.

Crianças de seis a 48 meses foram aleatoriamente alocadas nos grupos de tratamento. Uma cápsula de 200.000 UI de vitamina A (100.000 UI para as menores de 12 meses de idade) ou uma cápsula de placebo foram oferecidas às crianças a cada quatro meses, durante um ano. Informações sobre a morbidade, especialmente diarréia e infecção respiratória, foram coletadas em dias alternados da semana, durante todo o período de seguimento do estudo. A diarréia foi definida como 3 ou mais dejeções líquidas ou semilíquidas em um período de 24 horas, um episódio de diarréia foi considerado finalizado quando a criança passava 72 horas ou mais sem diarréia, e o diagnóstico de pneumonia foi firmado pelo pediatra após os exames radiológicos necessários. Aspectos metodológicos e éticos do estudo já foram detalhadamente descritos19.

Os resultados deste estudo indicaram que, à medida que aumentava o número de dejeções/dia, as crianças suplementadas com vitamina A tiveram taxas de prevalência média diária respectivamente 8%, 10%, 20% e 23% mais baixas do que as taxas observadas nas crianças do grupo placebo (Tabela 1).

 

 

Notou-se também que a incidência de diarréia no grupo suplementado foi mais baixa (18,42 x10-3 criança/dia) do que a taxa observada no grupo placebo (19,58 x10-3 criança/dia), com uma incidência total 6% mais baixa no grupo suplementado com vitamina A. Não foi observada diferença na incidência de episódio leve de diarréia entre os grupos, mas a incidência moderada e grave foi significantemente mais baixa no grupo suplementado com vitamina A (Tabela 2).

 

 

Neste estudo não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos para as taxas de incidência de infecção respiratória e especialmente de pneumonia (Tabela 3).

 

 

Assim, a partir dos resultados do nosso estudo, pode-se concluir que a suplementação com vitamina A exerce impacto positivo na redução da incidência da diarréia e mostra claramente o efeito protetor da vitamina A na redução da severidade da diarréia em pré-escolares, e estes resultados somam-se àqueles que também detectaram diminuição da severidade da diarréia nas crianças suplementadas14,21, e com algumas meta-análises, que reportam a redução de 29 a 39% na incidência da diarréia quando comparada com a identificada nas crianças do grupo placebo15-17.

Quando a causa específica é a infecção respiratória, nossos resultados indicam que a sua incidência não foi reduzida em face da suplementação com vitamina A. As meta-análises também não observaram indícios de que a suplementação com vitamina A tenha reduzido a incidência da infecção respiratória15,17. A relação entre o efeito protetor da vitamina A na diminuição da ocorrência da infecção respiratória só tem sido detectada quando essas análises restringiram-se à redução da mortalidade envolvendo portadores de sarampo. Nesse último caso, a redução observada é de 70%16 e se dá basicamente pela diminuição da gravidade da infecção respiratória. Para Beaton et al.15, os resultados dos estudos desenvolvidos até o momento permitem concluir que o principal efeito da suplementação da vitamina A reside na redução da severidade e das complicações da diarréia – refletindo no declínio da mortalidade detectado em várias investigações.

A maioria dos estudos planejados para avaliar a morbidade e aqueles que buscam detectar as causas específicas da mortalidade não haviam explorado o efeito sobre a severidade das doenças. Neste sentido pode-se compreender a ausência de impacto relatada em vários estudos que observaram efeito protetor da vitamina A sobre a redução da mortalidade4,11,22,23. Assim, ao se adotar os indicadores da severidade das doenças para avaliar o efeito do suplemento da vitamina A sobre a morbidade pode-se então compreender os caminhos por que passava a redução da mortalidade entre as crianças suplementadas.

 

Efeitos adversos da suplementação com vitamina A oferecida conjuntamente com a vacinação em massa

Após o reconhecimento da importância da vitamina A na salvaguarda da sobrevivência na infância, o Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF); a Organização Mundial de Saúde (OMS) e a Organização das Nações Unidas para a Agricultura e a Alimentação (FAO), propuseram a distribuição de megadoses de vitamina A para eliminar a deficiência deste micronutriente em áreas endêmicas24. No Brasil, através da Portaria N° 2.160 de 29 de dezembro de 1994 do Ministério da Saúde, foi instituído o Programa de Combate à Deficiência de Vitamina A25 e, a partir de então, intensificou-se a distribuição de megadoses a pré-escolares. Considerando que um dos momentos de contato das crianças com os serviços de saúde que poderia levar a uma alta cobertura seria aquele representado pela vacinação, desenvolveu-se a idéia de que a suplementação com a vitamina A poderia ocorrer nas campanhas massivas de vacinação26.

Entretanto, poucos são os estudos que abordam a potencialização do efeito adverso da vitamina A oferecida juntamente com vacinas, e, quando o fazem, têm como objeto o enfoque sobre o sistema nervoso27-29.

A expressão dos efeitos adversos da associação da suplementação com a vacina em outros órgãos e sistemas tem sido abordada em poucos estudos e tampouco os resultados desses estudos são consensuais. O primeiro relato da complicação do oferecimento de 200.000 UI de vitamina A conjuntamente com a vacina DPT (febre e vômito) foi realizado por Ray et al.30 em um estudo que não comtemplava o grupo controle e com uma amostra pequena (24 de crianças menores de cinco anos de idade). Essas condições tornam os resultados de relevância limitada.

No entanto ausência de associação estatisticamente significante entre febre e o oferecimento de vitamina A conjuntamente com as vacinas anti-pólio oral e DPT são registrados por Francisco et al.31, em crianças de um a três meses e meio de vida, que receberam 15 mg (50.000 UI) de vitamina A juntamente com a vacinação em massa.

Assim, ainda na linha da investigação da suplementação com vitamina A, o nosso grupo desenvolveu um estudo para avaliar os efeitos adversos da vitamina A oferecida em conjunto com a vacinação em massa32.

O desenho metodológico adotado nesta investigação a caracteriza como um estudo de intervenção baseado em comunidade. A questão central deste estudo desloca-se do enfoque da causalidade, como aquela registrada na investigação comentada anteriormente, e se centra no enfoque da efetividade de um programa de saúde. Neste sentido, buscou-se avaliar o impacto dos efeitos adversos da vitamina A oferecida em conjunto com a vacinação em massa na realidade da estrutura de um programa operacionalizado por um serviço de saúde.

Assim, buscou-se desenvolver este estudo durante a campanha de vacinação em massa ocorrida em outubro de 1995. Foram envolvidas 416 crianças residentes na cidade de Teofilândia e 436 em Santa Bárbara, localizadas no estado da Bahia, na região Nordeste do Brasil. Às crianças da cidade de Teofilândia foi oferecida a suplementação de vitamina A, conjuntamente com as vacinas do Programa Nacional de Imunização (grupo intervenção), enquanto aquelas da cidade de Santa Bárbara receberam somente as vacinas (grupo controle). As visitas para coleta de informação foram realizadas 24 horas antes da distribuição da vitamina A e da vacinação e repetidas 24, 48 e 72 horas após a vacinação, sempre nos mesmos horários ou nos mais próximos possíveis.

As crianças de seis a 12 meses e as maiores de um ano de idade receberam, respectivamente, 100.000 e 200.000 UI de vitamina A oleosa na forma de xarope. Ao final do seguimento foi distribuída vitamina A às crianças da cidade que funcionou como controle neste estudo. Maiores informações sobre os aspectos metodológicos e éticos do estudo podem ser encontradas em Assis et al.32.

No inicio do estudo, as crianças das duas comunidades eram similares para todas as variáveis estudadas, feita exceção à ocorrência da anorexia. Notou-se uma maior freqüência de relato de anorexia entre as mães das crianças da comunidade que funcionou como controle externo, este efeito foi relatado ao baseline e perdurou por todo o follow-up, indicando assim que o evento não estava associado ao oferecimento da vitamina A em conjunto com a vacinação. Foi possível extrair essa conclusão particularmente porque o estudo foi desenhado para obter as informações antes e depois da intervenção32.

Assim, os resultados deste estudo indicam que o oferecimento da vitamina A associado ao esquema de imunização em massa não eleva a taxa de efeitos adversos, em especial a diarréia, febre e vômito, em crianças de seis meses a cinco anos de idade (Tabela 4), indicando não haver potencialização do efeito adverso da vitamina A quando esta é oferecida em conjunto com as vacinas anti-pólio oral, DPT e anti-sarampo.

Apesar de se desconhecer o estado nutricional de vitamina A no início deste estudo, há evidências de que as crianças dessa região apresentam altas prevalências de inadequação dos níveis de retinol sérico. Salienta-se ainda que o oferecimento da vitamina A em massa foi realizado pela primeira vez para essa população no momento da realização desta investigação. Nessas circunstâncias, a administração concomitante de vitamina A e vacinas não produziu efeitos adversos nesse grupo de crianças.

Embora a ausência de procedimentos metodológicos, a exemplo da aleatorização, limite a inferência causal clássica a partir dos resultados deste estudo, o desenho metodológico adotado permite a elaboração de inferência com base na estratégia da adequação, conforme propõem Habicht et al.33. Neste sentido, os resultados deste estudo permitem a tomada de decisão sobre a pertinência da vinculação de duas ações desenvolvidas por programas oficiais de saúde.

 

Conclusão

Os estudos aqui relatados têm contribuído para aprimorar o conhecimento necessário para a implementação de políticas destinadas ao controle da deficiência de vitamina A. Estes estudos diferem pelo grau de robustez dos seus desenhos. O primeiro avalia o impacto da suplementação com vitamina A na redução da morbidade na infância e destina-se a resolver uma questão em um estágio especifico do conhecimento cientifico, necessitando de um desenho rigoroso que permita uma resposta incontestável sobre a relação causal entre a suplementação com vitamina A e a redução da morbidade na infância. O segundo destina-se a avaliar os efeitos adversos relacionados com a suplementação desta vitamina, associada aos programas de imunização, e portanto representa um esforço para se inferir sobre a efetividade de programa ou de ações no campo da saúde na infância, com base na estratégia da adequação, conforme propõem Habicht et al.33. Neste sentido, os resultados deste estudo permitem a tomada de decisão sobre a pertinência da vinculação de duas ações desenvolvidas por programas oficiais de saúde.

Os resultados originados a partir destes estudos e de outros similares que lhes são contemporâneos têm não somente permitido o avanço do conhecimento científico da questão, mas também fornecido a base para a implementação de ações especificas de política pública no campo da saúde e da nutrição em todo o mundo, particularmente nos países subdesenvolvidos, gerando como retorno condições mais auspiciosas para a sobrevivência na infância.

Deve-se enfatizar ainda que, no campo da epidemiologia nutricional, a pesquisa de avaliação de impacto em muitos momentos assume também o papel de investigação para esclarecimento dos fatores de riscos nutricionais. No caso aqui abordado, enquanto a deficiência da vitamina A constitui um "fator de risco" por aumentar a carga de morbidade na infância e, por conseguinte, comprometer a sobrevivência infantil, o seu inverso, a "suplementação", funciona com um fator de proteção. Cria-se assim a oportunidade de combinar os propósitos dos estudos que identificam os mecanismos causais através da correção dos fatores de risco a aqueles estudos que avaliam o impacto da intervenção.

Por fim, a partir dos efeitos benéficos apontados pela suplementação com vitamina A, pode-se defender a idéia de que o importante para a eliminação virtual dessa deficiência é a correção desta deficiência através da melhoria das condições de vida da população marginalizada e que a suplementação deve ser vista somente como um mecanismo imediato para assegurar a saúde e a sobrevivência na infância.

 

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Recebido em 04/01/02; aprovado em 15/08/02

 

 

* Trabalho apresentado no Seminário Nacional da ABRASCO: Avaliações de Impacto de Serviços e Programas de Saúde. Pelotas, 6 a 8 de novembro de 2001, Rio Grande do Sul – Brasil.