Análisis coste-efectividad del tratamiento de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular que responden a la terapia de inducción en primera línea (*)
Cost-Effectiveness Analysis of Maintenance Therapy with Rituximab in Patients with Follicular Lymphoma Responding to Induction Therapy at the First Line
Antonio J. Castro Gómez (1), Armando López-Guillermo (2), Antonio Rueda Domínguez (3), Antonio Salar (4), Cristina Varela Moreno (1) y Carlos Rubio-Terrés (5)
(1) Roche Farma. Madrid.
(2) Hospital Clínico. Barcelona.
(3) Hospital Costa del Sol. Marbella. Málaga. ]]>
(4) Hospital del Mar. Barcelona.
(5) Health Value. Madrid.
(*) Estudio realizado con una ayuda a la investigación, sin restricciones, de Roche Farma, SA.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
Fundamentos: El tratamiento de mantenimiento con rituximab del linfoma folicular (LF) que responde a la inducción en primera línea, aumenta de manera significativa la supervivencia libre de progresión en comparación con la observación. Para evaluar económicamente esta opción terapéutica, se realizó un análisis de coste-efectividad del tratamiento de mantenimiento del LF tras la inducción en primera línea con rituximab frente a la observación de la enfermedad.
Métodos: Se hizo un modelo de Markov del LF, con cuatro estados de salud (supervivencia libre de progresión en primera o segunda línea, progresión y muerte). Las probabilidades de transición entre los estados se obtuvieron de los ensayos clínicos PRIMA y EORTC 20981. Las utilidades de los estados se obtuvieron de la bibliografía. El uso de recursos sanitarios, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, fue estimado por un panel de expertos clínicos españoles. Los costes unitarios (€ del año 2011) se obtuvieron de fuentes españolas. Se efectuaron análisis determinísticos y probabilísticos.
Resultados: En el caso base del análisis determinístico, para un horizonte temporal de 30 años, el coste por año de vida ganado (AVG) y por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado, fue de 5.663 € y 6.253 €, respectivamente. Los análisis de sensibilidad confirmaron la estabilidad del caso base para horizontes temporales de 10 y 20 años y diversas distribuciones estadísticas (Weibull, exponencial, log-logística, log-normal, Gompertz y gamma) oscilando entre 4.222 y 8.766 €. El mantenimiento con rituximab es coste-efectivo a partir de un horizonte temporal de 5,7 años (coste por AVAC ganado de 29.998 €). ]]>
Conclusión: En comparación con la observación, el tratamiento de mantenimiento con rituximab del LF que responde a la inducción en primera línea, es coste-efectivo de acuerdo con el presente modelo.
Palabras clave: Análisis coste-beneficio. Rituximab. Observación. Linfoma folicular.
ABSTRACT
Background: Maintenance therapy with rituximab for follicular lymphoma (FL) responding to induction at the first-line, significantly increases progression-free survival compared with observation. To estimate the efficiency of this therapeutic option, we performed a cost-effectiveness analysis of maintenance therapy of the follicular lymphoma (FL) that responds to induction in first line, with rituximab, compared with the option of "watch and wait" strategy.
Methods: We did a Markov model of the FL, with four health states (progression free survival in first or second line, progression and death). The transition probabilities between states were obtained from clinical trials PRIMA and EORTC 20981. Health state utilities were obtained from literature. The use of health resources, from the perspective of the National Health System was estimated by a panel of Spanish clinical experts. Unit costs (€ in 2011) were obtained from Spanish sources. Deterministic and probabilistic analyses were made.
Results: In the deterministic base case analysis, for a time horizon of 30 years, the cost per life year gained (LYG) and quality-adjusted life-years (QALYs) gained, was € 5,663 and € 6,253 respectively. The sensitivity analyses confirmed the stability of the base case for time horizons of 10 and 20 years and various statistical distributions (Weibull, exponential, log-logistic, log-normal, Gompertz, and gamma) ranging between € 4,222 and € 8,766. Rituximab maintenance is cost-effective from a time horizon of 5.7 years (cost per QALY gained of € 29,998).
Conclusion: Compared with observation, rituximab maintenance treatment of the FL that responds to induction therapy in first line, is cost-effective according to the present model.
Key words: Cost-benefit analysis. Rituximab. Observation. Lymphoma Follicular.
Introducción
]]> El linfoma no Hodgkiniano folicular (LF) es una neoplasia asociada con las células B del centro germinal del ganglio linfático. Es el segundo subtipo de linfoma más frecuente, con una tasa de incidencia de 5-7 casos por 100.000 personas. Los LF se caracterizan por su curso indolente, con medianas de supervivencia prolongadas (8-10 años)1. La mediana de supervivencia con las terapias actuales es de 14 años2.A pesar de la elevada tasa de respuesta al tratamiento inicial, la mayoría de los pacientes recaen después del mismo. Aproximadamente el 80% son diagnosticados con enfermedad avanzada (estadios III o IV)3 considerándose que son incurables con los tratamientos convencionales, por lo que el objetivo de éstos es conseguir la "paliación óptima" cuyo fin es prolongar la supervivencia y conseguir períodos de tiempo prolongados en los que el paciente se encuentre libre de síntomas relacionados con la enfermedad o el tratamiento4.
Teniendo en cuenta que la edad media de los pacientes con LF está entre los 60 y los 65 años y el curso natural de la enfermedad, con remisiones espontáneas entre el 15-20% de los casos, en algunos pacientes asintomáticos se toma una actitud conservadora de observación (o "espera vigilante")1.
En un intento de variar el curso clínico de la enfermedad, una estrategia terapéutica diferente de los linfomas es la administración de un tratamiento de mantenimiento después de haber conseguido una respuesta adecuada. Este tratamiento de mantenimiento debe entenderse como parte de una estrategia integral en la terapéutica de estos pacientes.
Durante los últimos años, la introducción de una nueva opción terapéutica, la de la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, ha permitido aumentar la especificidad del tratamiento, reduciendo la toxicidad y presentando además sinergismo con la quimioterapia convencional debido a su distinto mecanismo de acción5. Así, hoy en día se ha demostrado que la mejor terapia para pacientes con LF con criterios de tratamiento es la combinación de Rituximab, primer anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano frente al antígeno CD20 para el linfoma no hodgkiniano, con poliquimioterapia6. Más recientemente, los resultados del ensayo clínico PRIMA (Primary RItuximab and MAintenance) indican que el tratamiento de mantenimiento con rituximab del LF que responde a la inducción en primera línea (esquemas R-CHOP, R-CVP o R-FCM) aumenta la supervivencia libre de progresión, con un hazard ratio de 0,55 (IC95% 0,44; 0,68; p<0,0001) en comparación con la observación7. De este modo, el mantenimiento con rituximab se ha convertido en una indicación terapéutica formal. Sin embargo, son todavía escasos los estudios fármacoeconómicos que valoren exactamente el impacto económico y el beneficio clínico real de esta nueva aproximación terapéutica.
En este contexto, el objetivo de este estudio es realizar un análisis coste-efectividad del tratamiento de mantenimiento en primera línea del LF con rituximab frente a la opción de observación de la enfermedad.
Material y métodos
Modelo fármacoeconómico. El estudio consistió en un modelo fármacoeconómico que permite hacer simulaciones de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos y que, siguiendo un protocolo previamente establecido, es elaborado mediante estimaciones obtenidas a partir de los datos disponibles de eficacia, toxicidad y costes de las alternativas comparadas8. Se hizo la adaptación al sistema sanitario español de un modelo internacional de Markov9, 10, con una estructura que se representa en la figura 1 y que se describe en detalle más adelante.
Población diana. Representa el conjunto hipotético de pacientes en los que se realiza el análisis teórico y, por tanto, la población a la que pueden aplicarse los resultados del estudio. La población diana fueron pacientes de ambos sexos, con diagnóstico de LF (de grados 1, 2 ó 3a) que respondieron a la inducción en primera línea con los esquemas R-CHOP, R-CVP o R-FCM, conforme a las características de los pacientes del ensayo clínico PRIMA, cuyos resultados se utilizaron en el modelo fármacoeconómico (tabla 1)7.
Estados de salud. De acuerdo con la historia natural del LF, en el modelo se consideraron los siguientes estados de salud (figura 1): tres estados "transitorios" (supervivencia libre de progresión en primera línea de tratamiento [SLP-1L] o en segunda línea [SLP-2L] y progresión de la enfermedad [Progresión]) en los que los pacientes podrían permanecer varios ciclos de 1 mes de duración, y el denominado estado "absorbente" (la muerte de los pacientes) (figura 1). Todos los pacientes de la cohorte estarían inicialmente libres de progresión en primera línea. A lo largo de los ciclos mensuales, los pacientes pueden seguir en ese estado (SLP-1L) o bien transitar a los otros tres (SLP-2L, progresión y muerte). Una vez se produce la progresión, el paciente puede permanecer en ese estado o morir.
El objetivo del modelo fue estimar las diferencias entre las opciones terapéuticas (mantenimiento con rituximab u "observación") comparadas en los siguientes aspectos: (i) los años de vida ajustados por su calidad (AVAC); (ii) los años de vida sin ajustar por su calidad (AV); (iii) el tiempo en el que los pacientes sobreviven sin progresión de la enfermedad; así como (iv) los costes asociados a los estados SLP-1L, SLP-2L y progresión. No se consideraron los costes debidos a la muerte (M).
Datos de eficacia y tipos de análisis. El tipo de análisis farmacoeconómico que debe realizarse depende de que existan o no diferencias demostradas de eficacia o de toxicidad entre los tratamientos. Como se indicó anteriormente, el estudio PRIMA, cuyas características se resumen en la tabla 1, concluyó que el tratamiento de mantenimiento con rituximab del LF que responde a la inducción en primera línea (con los esquemas R-CHOP, R-CVP o R-FCM) aumenta la supervivencia libre de progresión en comparación con observación7 (tabla 1).
Debido a que se han demostrado diferencias clínicas entre las opciones terapéuticas comparadas, se hizo un análisis de coste-efectividad (coste por año de vida ganado, AVG). Por otra parte, debido a que la diferente tasa de progresión de la enfermedad constatada entre los pacientes en mantenimiento con rituximab y los sometidos a observación, podría repercutir en la calidad de vida y, por tanto, en las utilidades expresadas como años de vida ajustados por calidad (AVAC), el coste-efectividad también se valoró como coste por AVAC ganado.
]]> La comparación de los resultados incrementales de coste-efectividad se efectuó aplicando la fórmula siguiente:Costes por paciente en mantenimiento con rituximab-costes por paciente en observación / AV o AVAC por paciente en mantenimiento con rituximab-AV o AVAC por paciente en observación
Los resultados se presentan como costes incrementales, AVG, AVAC ganados, coste por AVG y como coste por AVAC ganado con el mantenimiento con rituximab, en comparación con la opción de la "espera vigilante" u observación.
Estimación de las utilidades. Las utilidades se midieron como AVAC, siendo un AVAC un año de vida multiplicado por un factor de ponderación que indica la calidad de vida de la persona durante ese año. El "peso" o factor de ponderación de la calidad de un año de vida, puede ir desde el valor 0 (la muerte o un estado equivalente) hasta el valor 1 (que indica la salud perfecta). Las utilidades empleadas en el modelo (tabla 1) se tomaron de un estudio realizado en el Reino Unido con 152 pacientes con LF, a los que se administró la escala analógica visual del instrumento EQ-5D11,12. Los valores de las utilidades de los estados de salud SLP-1L, SLP-2L y progresión, estimadas mediante la tarifa de York, se indican en la tabla 1.
Duración de los ciclos, horizonte temporal y descuentos. Las transiciones entre estados se realizaron en unos periodos discretos de tiempo denominados "ciclos" que, como se dijo anteriormente, en el modelo tuvieron una duración de 1 mes9. En el caso base del análisis, la duración máxima del tratamiento de mantenimiento con rituximab fue de 2 años (conforme al estudio PRIMA)7.
El horizonte temporal del caso base del análisis fue de 30 años (ya que se estimó que solo el 5% de la cohorte hipotética de pacientes sobreviviría a ese periodo), es decir, hasta la muerte de casi toda la cohorte13. No obstante, en el análisis de sensibilidad también se consideraron lapsos de 6, 10 y 20 años.
Para desarrollar un modelo con un seguimiento de 30 años en el caso base, fue necesario extrapolar los datos de Kaplan Meier obtenidos del ensayo clínico, utilizando diferentes distribuciones estadísticas (Weibull en el caso base; exponencial, log-logística, log-Normal, Gompertz y gamma en el análisis de sensibilidad)14.
Debido a la amplia censura de la supervivencia global en el estudio PRIMA (95% y 97% en los grupos de rituximab y observación, respectivamente) las probabilidades de progresión o de muerte en la segunda o tercera línea se obtuvieron a partir del ensayo clínico EORTC 2098115). Para estimar la mortalidad desde el estado de progresión, se utilizó un modelo de mínimos cuadrados ordinarios16.
La mortalidad por todas las causas en España se obtuvo a partir de las tablas de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística17.
Se hizo un descuento anual del 3,5% para los costes y para los beneficios (AVAC, AV) según las recomendaciones del National Institute for Clinical Excellence (NICE)18 que se contabilizó en la mitad de cada ciclo.
]]> Perspectiva del estudio y directrices seguidas. El estudio se hizo desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español, por tanto considerando únicamente los costes directos sanitarios.Se siguieron las directrices generales para la realización de análisis de coste-efectividad en España19, excepto en lo relativo a la tasa de descuento anual ya que se adoptó la recomendada por el NICE, así como las directrices publicadas por la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías Sanitarias20, los Principios de buenas prácticas de modelización de la International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR)21 y las recomendaciones del NICE18.
Estimación de los costes. La estimación de los costes de una enfermedad tratada con un determinado fármaco se hace mediante la identificación y cuantificación de los recursos sanitarios que conlleva y asignando a los recursos unos determinados costes unitarios. De este modo, se estimaron los costes medios para un paciente tipo con LF. Los costes de los recursos sanitarios utilizados en el modelo se presentan en euros (€) de 2.011.
Solo se consideraron los costes anuales a partir de la aleatorización de los pacientes al grupo de mantenimiento con rituximab o al grupo de observación, en el ensayo clínico PRIMA. Los costes unitarios se recogen en la tabla 1.
Se analizaron cuatro tipos de costes: (i) adquisición y administración de rituximab (estimado mediante las dosis previstas o, en el análisis de sensibilidad, a partir de las dosis recibidas por paciente en PRIMA, para un coste unitario del hospital de día promedio de los precios públicos de 9 Comunidades Autónomas)7,22-30; (ii) acontecimientos adversos (AA), según su frecuencia de aparición con rituximab u observación en PRIMA7, mediante los costes unitarios de sus grupos relacionados por el diagnóstico (GRD) para los AA graves o moderados o el coste de una consulta de urgencia en atención primaria en el caso de los AA leves, obtenidos a partir de los precios públicos de la Comunidad de Madrid22; (iii) el coste del tratamiento de soporte en los estados de SLP en primera, segunda o tercera línea, o en progresión, a partir de la estimación del consumo de recursos sanitarios efectuada por un panel de Oncohematólogos españoles; y (iv) el coste de los esquemas de quimioterapia empleados en el tratamiento de inducción del LF31-35)
Para calcular el coste de adquisición de rituximab y de los esquemas de inducción, se utilizaron los precios de venta del laboratorio (PVL) descontados según lo dispuesto en el Real Decreto-Ley 8/201036 y las pautas posológicas del estudio PRIMA7 para un peso corporal medio de 64,3 kg y una estatura media de 161,5 cm (que se corresponden con una superficie corporal aproximada de 1,7 m2), de acuerdo con los datos estadísticos del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre la talla y el peso de los españoles37. La edad de la cohorte de pacientes con LF (60 años) se estableció conforme a la mediana de edad en el diagnóstico del LF de 286 pacientes españoles incluidos en el Registro Español de Linfomas38 (tabla 1).
Análisis de sensibilidad. Para comprobar la estabilidad de los resultados y la consistencia de las estimaciones efectuadas, se hicieron análisis de sensibilidad determinísticos para las siguientes variables: (i) el tipo de distribución estadística (exponencial, log-logística, log-normal, Gompertz o Gamma); (ii) el horizonte temporal de la simulación (10 o 20 años y análisis umbral); (iii) con reutilización del fármaco sobrante; (iv) con las dosis de rituximab empleadas en el estudio PRIMA; (v) ±20% del coste del tratamiento de soporte en SLP y progresión; (vi) ±20% del coste de la administración de rituximab; (vii) ±20% del coste de los AA; (viii) ±10% de las utilidades de los estados de salud; (ix) para tasas de descuento anuales de costes y beneficios del 1,5% y 6%; y, finalmente, (x) sin aplicar descuentos a los PVL de los fármacos.
Se hizo un análisis de sensibilidad probabilístico mediante una simulación de Monte Carlo, para comprobar la estabilidad del modelo39.
Resultados
]]> Análisis de costesEn el caso base del análisis determinístico, el coste promedio por paciente en mantenimiento con rituximab fue de 96.814 € y de 88.416 € en el grupo de observación, con un coste incremental con rituximab de 8.398 € (tabla 2).
Análisis de efectividad
En el caso base del análisis determinístico, se obtuvieron más años de vida (1,483) y más AVAC (1,343) por paciente en mantenimiento con rituximab que con observación (tabla 2).
Coste-efectividad incremental
En el caso base del análisis determinístico, para un horizonte temporal de 30 años, el coste por AVG con el tratamiento más efectivo (mantenimiento con rituximab) fue de 5.663 €, y el coste por AVAC ganado fue de 6.253 € (tabla 2).
Análisis de sensibilidad
Los resultados de los análisis de sensibilidad oscilaron entre 4.222 € por AVG (tasa de descuento anual del 1,5%) y 8.766 € por AVAC ganado (horizonte temporal de 10 años). El mantenimiento con rituximab es coste-efectivo desde horizontes temporales muy cortos (por debajo incluso del tiempo habitual en el que transcurre la patología) (tabla 3).
]]>
El análisis de sensibilidad probabilístico confirmó la estabilidad del caso base, con un coste por AVAC ganado de 7.541 €. Rituximab fue coste-efectivo en el 100% de las simulaciones efectuadas (figura 2). Como puede apreciarse en la curva de aceptabilidad del coste-efectividad incremental, el mantenimiento con rituximab sería coste-efectivo a partir de una disponibilidad a pagar de 10.000 € por AVAC ganado (figura 3).
Discusión
De acuerdo con los resultados del modelo, el tratamiento de mantenimiento con rituximab del linfoma folicular que responde a la inducción en primera línea es coste-efectivo en comparación con la observación de los pacientes.
En la valoración de estos resultados debemos considerar, en primer lugar, que se trata de un modelo teórico (que es, por definición, una simulación simplificada de la realidad) basado no obstante en los resultados de ensayos clínicos aleatorizados que compararon directamente las opciones estudiadas, con un diseño no pragmático. Por este motivo, cobra especial importancia la validación del modelo por un panel de 3 expertos oncohematólogos españoles que estimaron la utilización de recursos en la práctica clínica en nuestro país, por lo que sus resultados deben considerarse como estimaciones válidas para pacientes con las características de los incluidos en el análisis, pudiendo ser útiles como una herramienta para la toma de decisiones en la práctica clínica6.
]]> Un aspecto que debe mencionarse es el hecho de que las utilidades de los estados de salud empleadas en el modelo se obtuvieron de un estudio del Reino Unido. Aunque las preferencias por los estados de salud pueden variar entre países debido a factores culturales20, este riesgo es menor cuando se comparan países de similar nivel socioeconómico. A este respecto, debe comentarse además que en un estudio basado en 83.000 evaluaciones de 44 estados de salud de EuroQol (EQ-5D), realizado en seis países europeos incluyendo España, se constató una mayor variabilidad entre individuos que entre países40.Por otra parte, también debe tenerse en cuenta que, gracias al modelo de Markov, fue posible estimar de una manera más "realista" que con un modelo determinístico puro la evolución de la enfermedad a lo largo de 30 años10. Del mismo modo, deben señalarse como "fortalezas" del modelo que la estimación de los costes unitarios de los recursos sanitarios y de los acontecimientos adversos se hizo a partir de fuentes españolas22-30 empleando los GRD y que las utilidades se obtuvieron mediante una metodología adecuada, a partir de pacientes con linfoma folicular.
Para intentar minimizar las limitaciones del modelo, en el caso base se tomaron premisas conservadoras y se hicieron análisis de sensibilidad determinísticos y probabilísticos, que confirmaron la estabilidad de los valores considerados.
Únicamente se ha identificado un estudio de farmacoeconomía en el tratamiento de mantenimiento con rituximab del LF que responde a la inducción en primera línea9, realizado en el Reino Unido con el mismo modelo utilizado en el presente estudio y con resultados del mismo signo, obteniéndose un coste por AVG y por AVAC ganado de 14.712 y 15.983 libras esterlinas, respectivamente (unos 16.600 y 18.100 €). El coste-efectividad incremental no excedió de las 21.155 libras por AVAC ganado en el análisis probabilístico (unos 24.000 €). Las diferencias cuantitativas entre los resultados deben achacarse tanto a las variaciones entre los sistemas sanitarios como a los distintos costes unitarios de ambos países.
Aunque la metodología seguida en el presente análisis es adecuada, no obstante sería de interés la realización de ensayos clínicos pragmáticos y aleatorizados, en los que se comparasen directamente la eficacia, las utilidades, la tolerancia y el consumo de recursos sanitarios de las alternativas terapéuticas evaluadas, para confirmar los resultados de este análisis. Mientras tanto, de acuerdo con los resultados del modelo, puede concluirse que, en comparación con la opción de "observación", el tratamiento de mantenimiento del linfoma folicular que responde a la inducción en primera línea con rituximab (además de mejorar la supervivencia libre de progresión) proporcionaría más años de vida ajustados por su calidad, a un coste medio por AVAC de unos 5.000-7.000 €, por lo que puede considerarse una opción coste-efectiva.
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Dirección para correspondencia:
Carlos Rubio Terrés
Health Value
Health Economics and Research of Outcomes Consulting
C/ Virgen de Aránzazu, 21. 28034 - Madrid
Correo electrónico: crubioterres@healthvalue.org