Revisión

Interleucina-1ß, crisis convulsivas y muerte neuronal

Interleukin-1ß, seizures and neuronal cell death

 

Jesús S. Medel-Matus1,2,a, Libia X. Cortijo-Palacios1,b,  Dulce M. Álvarez-Croda1,2,c, Joel Martínez-Quiroz3,d, María L. López-Meraz2,4,e

1 Postgrado en Neuroetología, Universidad Veracruzana. Xalapa, México.

2 Centro de Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana. Xalapa, México.

3 Facultad de Química Farmacéutica Biológica, Universidad Veracruzana. Xalapa, México.

4 Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana. Xalapa, México.

a Químico clínico maestro en Neuroetología; b química clínica; c química farmacéutica bióloga; d químico farmacéutico biólogo maestro en Ciencias Químico-Biológicas; e química farmacéutica bióloga doctora en Neurofarmacología y Terapéutica Experimental


RESUMEN

La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. Estudios realizados en humanos y animales de experimentación sugieren que mediadores de inflamación, como las citocinas, participan en la fisiopatología de la epilepsia; entre ellos, la interleucina-1beta (IL-1ß) podría participar en la susceptibilidad para generar crisis convulsivas así como en la muerte neuronal causada por las convulsiones, aunque algunos hallazgos son contradictorios. En este documento se revisa el conocimiento actual que establece una relación entre la IL-1ß, las crisis convulsivas y la muerte neuronal.

Palabras clave: Epilepsia; Status epilepticus; Convulsiones; Inflamación; Interleucina-1ß; Muerte neuronal (fuente: DeCS BIREME).


ABSTRACT

Epilepsy is a neurological disorder affecting almost 1% of the world population. Experimental human and animal studies suggest that inflammation mediators, like cytokines, participate in the physiopathology of epilepsy. Interleukin-1beta (IL-1ß) could influence susceptibility for seizures, as well as neuronal death caused by seizures, although some findings are contradictory. This document reviews the current knowledge establishing a connection between IL-1ß, seizures and neuronal death.

Key words: Epilepsy; Status epilepticus; Convulsions; Inflammation; Interleukin-1ß; Neuronal cell death (source: MeSH NLM).


INTRODUCCIÓN

En los últimos años se han detectado alteraciones funcionales del sistema inmune en personas que padecen epilepsia. La evidencia clínica y experimental sugiere que los procesos inflamatorios en el sistema nervioso central (SNC) participan en la fisiopatología de la epilepsia y el status epilepticus (SE) (1). Una serie de irregularidades en la concentración sanguínea de citocinas (proteínas mediadoras de la comunicación celular, con una función importante en la regulación inflamatoria de la respuesta inmune) se ha identificado en pacientes epilépticos (2-5). También se ha observado experimentalmente que las crisis epilépticas estimulan, por sí mismas, la síntesis de citocinas proinflamatorias con potencial efecto proconvulsivo, y que podrían incluso favorecer la muerte de las neuronas (6, 7). La interleucina-1beta (IL-1ß) es una de la citocinas inflamatorias que se ha relacionado con la epilepsia (6, 8) e incluso con la muerte neuronal producida por las convulsiones (9, 10) . En esta revisión se sintetiza el conocimiento actual sobre la relación que existe entre la IL-1ß, las crisis convulsivas y la muerte neuronal causada por estas.

INTERLEUCINA-1ß Y CRISIS CONVULSIVAS

Las citocinas son mediadoras en la comunicación celular, indispensables para el desarrollo y funcionamiento de la respuesta inmune (11, 12). En este grupo de proteínas se encuentra la IL-1ß, una citocina proinflamatoria que pertenece a la familia de la IL-1, cuyos efectos biológicos se ejercen al interactuar con el receptor IL-1RI. Debido a su estructura tridimensional, este receptor se incluye en la superfamilia de receptores tipo inmunoglobulinas (7). En la misma familia de la IL-1ß se ubica el antagonista del receptor IL-1RI (IL-1Ra), una proteína capaz de evitar la unión de la IL-1 con el receptor y, en consecuencia, la actividad biológica de la IL-1ß (13). La IL-1ß induce la producción de otras citocinas, factores de crecimiento (14) y cambios en el flujo sanguíneo (15) en el sistema nervioso. Estudios realizados en animales y humanos han encontrado una asociación entre la actividad de IL-1ß en el cerebro y las crisis convulsivas o epilepsia, a continuación se mencionan estos hallazgos.

EVIDENCIA EN HUMANOS

En los últimos diez años se ha discutido acerca de la participación de la neuroinflamación en la patogénesis de la epilepsia. Sin embargo, los estudios realizados en humanos son limitados e incluso han mostrado resultados controversiales. Existen pocas publicaciones realizadas sobre el tejido cerebral de pacientes con epilepsia (16, 17); la mayoría se han centrado en la determinación sanguínea de mediadores inflamatorios como las citocinas, incluyendo a la IL-1ß (2,3), con las limitaciones propias de que los hallazgos encontrados puedan correlacionarse con lo que sucede en el cerebro. En pacientes pediátricos que presentaron crisis febriles existe un aumento en los niveles plasmáticos de IL-1ß. Sin embargo, un estudio previo mostró que aunque la concentración plasmática de IL-1ß no se modificó después de una crisis en pacientes epilépticos en comparación con el grupo control, la de su antagonista natural aumentó significativament (4). En un meta-análisis realizado por Yu et al. (4) no se identificaron diferencias entre las concentraciones plasmáticas de la IL-1ß e IL-1Ra entre pacientes con epilepsia y sujetos control. Un trabajo reciente mostró que pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis hipocampal presentan concentraciones plasmáticas elevadas de la IL-1ß durante el periodo interictal, efecto que desapareció después de que los pacientes se sometieron a cirugía para la resección quirúrgica del foco epileptogénico y permanecieron libres de crisis (5). Los autores sugieren que la determinación plasmática de los marcadores de neuroinflamación tales como la IL-1ß, podría ser una herramienta útil en el seguimiento de pacientes que se someten a cirugía de epilepsia (5).

Entre los estudios realizados en tejido humano, Ravizza et al. (16) mostraron que el hipocampo obtenido de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y esclerosis hipocampal presentan neuronas y glía inmunoreactiva a IL-1ß y a su receptor IL-1RI, sugiriendo una activación del sistema IL-1ß/IL-1RI durante la epilepsia. De forma interesante, el tejido cortical de pacientes con displasia cortical focal y tumores glioneuronales también muestran aumento en la expresión de IL-1ß y IL-1RI en neuronas y células gliales, efecto que correlaciona positivamente con la frecuencia de las crisis convulsivas (17).

EVIDENCIA EN ROEDORES

Debe destacarse que el uso de modelos experimentales de epilepsia y SE en roedores ha permitido obtener información sobre la relación entre la epilepsia y la inflamación, incluyendo en esta a la IL-1ß. La evidencia experimental que existe hasta este momento no permite generalizar si el efecto de la IL-1ß es proconvulsivante o anticonvulsivante, ya que se han obtenido resultados en ambos sentidos, aunque la balanza se inclina hacia el primero. Sin embargo, estos resultados podrían depender del modelo experimental empleado, la especie animal utilizada, el tipo de crisis epiléptica modelada y la edad del sujeto de experimentación, consideraciones sobre las que el estudioso del tema debe reflexionar.

Existen estudios que sugieren que la IL-1ß posee efectos proconvulsivos. En ratas adultas, la inyección intrahipocampal de IL-1ß empeora y prolonga la actividad electroencefalográfica y conductual del SE provocado con ácido kaínico (AK) (18, 19) Como evidencia indirecta del efecto proconvulsivo de la IL-1ß, se sabe que la inyección intracerebral de IL-1Ra, su antagonista natural, reduce las convulsiones inducidas por bicuculina en ratones (19). Asimismo, ratones transgénicos con sobreexpresión de IL-1Ra en astrocitos, presentan un umbral aumentado a la generación de crisis convulsivas (20). Por su parte, la administración intracerebroventricular de IL-1ß en ratas de 14 días de edad, aumenta la incidencia de crisis febriles causadas tras la aplicación de lipopolisacárido (LPS) y una dosis subconvulsivante de AK. Además, utilizando el mismo modelo, se observa que las crisis febriles se asocian con un aumento en la concentración de IL-1ß en el hipocampo y el hipotálamo, pero no en la corteza cerebral (21). En otro estudio que apoya el efecto proconvulsivante de la IL-1ß, aunque indirectamente, se aplicó a ratas un inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1, la cual impide la formación de la IL-1ß. Este tratamiento evitó la epileptogénesis asociada con el kindling eléctrico (22). En contraste con los mecanismos proconvulsivos de la IL-1ß, el potencial anticonvulsivo no ha sido totalmente aclarado, de hecho, se propone que el efecto anticonvulsivo de la IL-1ß podría presentarse únicamente bajo ciertas condiciones experimentales, lo que indicaría un efecto dual dependiente de su concentración. Estudios recientes sugieren que la IL-1ß endógena posee propiedades anticonvulsivas que podrían ser mediadas por metabolitos del ácido araquidónico derivados de la acción catalítica de la ciclooxigenasa-2 (23).

Por otra parte, la relación entre un proceso inflamatorio y la muerte neuronal asociada a las convulsiones se demostró al aplicar LPS previo a la inducción del SE con litio-pilocarpina o AK; esta combinación causó un aumento de la muerte neuronal hipocampal (áreas CA1 y CA3) en ratas de 7 y 14 días de edad (24). Específicamente en relación con la IL-1ß, los estudios experimentales han mostrado que las convulsiones, ya sea asociadas con la epilepsia o con el SE, modifican la expresión basal del ARN mensajero (ARNm), de la proteína e incluso la estirpe celular que expresa IL-1ß. Con respecto a este punto, se conoce que los niveles basales del ARNm de IL-1ß y del IL-1Ra son apenas detectables en el cerebro de la rata intacta (25, 26). Sin embargo, la expresión de ambos mensajeros se incrementa rápidamente en la corteza, el hipocampo y el hipotálamo después de la inducción experimental de convulsiones utilizando AK, pentilentetrazol o kindling eléctrico en ratas adultas (18, 25-28); y con el compuesto organofosforado “soman” en ratones igualmente adultos (29). En modelos experimentales de SE en ratas en desarrollo (15 y 21 días de edad), la expresión del ARNm de IL-1ß también se incrementa en el hipocampo (9). En estos experimentos, tal aumento se relaciona con la aparición de microglía activa y astrogliosis (9, 10). El SE provocado por la administración de AK incrementa la expresión del ARNm de IL-1ß en el hipocampo de ratas de veintiún y nueve días posnatales, aunque en mayor proporción en las ratas de tres semanas de edad, lo que indica que la expresión de esta citocina en la fase aguda posterior al SE depende de la edad del individuo (30). Un aumento en el ARNm de IL-1Ra se ha observado en regiones similares después de la inducción de crisis convulsivas en ratas adultas, pero su expresión es retardada en comparación con IL-1ß (19, 28). Durante la fase aguda del SE (cuatro horas) inducido en ratas adultas existe un aumento de la expresión de la IL-1ß en astrocitos y microglía reactiva tanto en el hipocampo como en la corteza fronto-parietal, áreas implicadas en la actividad epiléptica. Sin embargo, durante la fase de epileptogénesis, esta expresión solo se observa en los astrocitos, la cual se asocia con neurodegeneración en dichas regiones cerebrales (16).

En este mismo modelo, el receptor tipo 1 de la IL-1ß se expresa en astrocitos y microglía en el hipocampo, en la corteza frontoparietal y en neuronas hipocampales durante la fase crónica (16). La expresión crónica de IL-1ß se relaciona con el desarrollo de crisis límbicas espontáneas después de la inducción de crisis febriles en ratas de 11 días de edad (31). La evidencia anterior muestra que las crisis convulsivas en roedores aumentan la expresión génica y proteica de la IL-1ß y del IL-1RI, aunque hasta el momento no se ha demostrado contundentemente si este efecto es causante de muerte neuronal y de la aparición de crisis subsecuentes.

INTERLEUCINA-1ß Y MUERTE NEURONAL POR CONVULSIONES: POSIBLES MECANISMOS

La IL-1ß se asocia con muerte neuronal en condiciones patológicas como la isquemia, la hipoglucemia y el accidente cerebrovascular (32), pero se sabe menos respecto al papel que esta tiene en la muerte neuronal inducida por las crisis convulsivas. De hecho, aún hoy en día existe controversia sobre si la epilepsia (las crisis convulsivas repetidas en ausencia de SE) causa muerte neuronal en humanos. Sin embargo, estudios de neuroimagen, de marcadores de daño y muerte neuronal en tejido cerebral y sangre periférica, así como conteos celulares en diversas áreas del cerebro, refuerzan una asociación entre ambos fenómenos (33-36). Por el contrario, se acepta que el SE convulsivo en humanos produce muerte neuronal en diversas estructuras cerebrales, principalmente en el hipocampo (37). Este hecho se ha replicado utilizando modelos experimentales de SE en ratas tanto adultas como en desarrollo. Entre las regiones cerebrales afectadas destacan el hipocampo y el tálamo (38-43). El SE experimental causa muerte neuronal debido a un incremento en la actividad de los receptores ionotrópicos de glutamato, NMDA y no-NMDA (44), aunque los mecanismos celulares activados por las crisis epilépticas para generar muerte neuronal son variados y pueden diferir entre las zonas cerebrales afectadas e incluso entre los tipos neuronales de una misma región cerebral, así como dependiendo del modelo experimental utilizado y la edad del sujeto experimental (38,39,41,43,45).

El proceso exacto por el cual la IL-1ß induce muerte en las neuronas no se conoce a detalle. Un estudio refiere que la administración intracerebral de IL-1ß causa muerte neuronal en ratas neonatas (46). Además, en cultivos de neuronas y microglía, la IL-1ß exacerba la muerte celular (47). Una evidencia que podría relacionar a la IL-1ß con la muerte neuronal debida a las convulsiones, es aquella en la que el SE causado en ratas de 14 días produce necrosis en la región CA1 del hipocampo, área que previamente expresa caspasa-8 (41), una proteasa implicada en la maduración de IL-1ß (48). El mecanismo mediante el cual la IL-1ß podría contribuir con la muerte neuronal después de las convulsiones estaría relacionado con la interacción funcional con su receptor (IL-1RI) y de manera indirecta con los receptores GABAA y NMDA (10,49,50). Actualmente se sabe que la IL-1ß puede ser producida por neuronas, microglía y astrocitos (10,18,29). Experimentos in vitro realizados en neuronas han mostrado que la IL-1ß inhibe las corrientes mediadas por el receptor GABAA, suprime el flujo de potasio a través de canales dependientes de voltaje y aumenta la función de los receptores tipo NMDA (49-51). También, se ha observado que la IL-1ß aumenta la movilización intracelular de Ca+2 a través de la vía de señalización óxido nítrico (NO)/guanosina monofosfato cíclico (52). Estos efectos celulares amplificarían la excitabilidad neuronal y podrían participar en los mecanismos que aumentan la susceptibilidad a las crisis y en aquellos implicados en la muerte neuronal debido a las convulsiones (Figura 1). La caracterización de las vías de señalización de IL-1ß en las neuronas posee importantes implicaciones, ya que pondría de manifiesto mecanismos potenciales de epileptogénesis y de muerte neuronal actualmente no detallados, así como blancos terapéuticos para contrarrestar tales fenómenos. Esta posibilidad ha sido previamente considerada por expertos en el tema.

 

INVESTIGACIÓN POR REALIZAR

La evidencia clínica y experimental muestra que mediadores de la neuroinflamación, tal como el caso de la IL-1ß, se relacionan con la epilepsia. Esta citocina fue una de las primeras en asociarse con las crisis epilépticas en modelos animales, lo que llevó a realizar una serie de experimentos in vivo e in vitro para corroborar esta relación. Ciertamente, la mayor parte de la evidencia es indirecta y no confirma el papel de la IL-1ß en la génesis de las crisis epilépticas y la epilepsia, encontrando incluso resultados controversiales sobre su efecto pro o antiepiléptico. Por lo tanto, para llevar estos hallazgos al ámbito clínico, es necesario continuar realizando abordajes experimentales que permitan obtener una conclusión. Por ejemplo, se podrían realizar curvas dosis-respuesta utilizando el IL-1Ra aplicado sistémicamente (cuya presentación farmacéutica ya está disponible en el mercado, para asemejar su uso en humanos) en diferentes modelos experimentales de epilepsia y en roedores de diferentes edades, con la finalidad de detectar una dosis efectiva (debido al comportamiento bifásico que varios miembros de la familia de las citocinas presentan, y descartar efectos tóxicos) para el control de las crisis, la epileptogénesis, diferencias debido a la ontogenia, e incluso algunas de las secuelas de la epilepsia tales como el daño neuronal y ciertos trastornos del estado de ánimo. Una vez obtenido este conocimiento, podría intentarse una serie de protocolos clínicos para evaluar la aplicación de los hallazgos en pacientes con epilepsia. Asimismo, resultaría interesante detectar la concentración extracelular cerebral de la IL-1ß en presencia y ausencia de crisis epilépticas/epilepsia a través de microdiálisis in vivo con la finalidad de estudiar la asociación entre el incremento de la citocina y la actividad paroxística. Este abordaje podría incluso realizarse en humanos y brindaría información adicional a la indirecta que hoy existe sobre los niveles plasmáticos de la IL-1ß en pacientes con epilepsia. Como es de notarse, estas son algunas propuestas que se podrían realizar o que ya algunos investigadores están abordando para entender de mejor manera la relación entre la IL-1ß y la epilepsia.

CONCLUSIONES

El conocimiento sobre la IL-1ß y su papel en el SNC ha aumentado en los últimos años. En el pasado se pensaba que su papel fisiológico se restringía al sistema inmune; no obstante, en la actualidad se sabe de la influencia directa o indirecta que esta citocina tiene en el sistema nervioso normal y en trastornos neurológicos como la epilepsia y el SE. La evidencia actual no permite aseverar si en humanos existe un aumento de la IL-1ß cerebral, si este es causa o consecuencia de las crisis epilépticas o si está directamente implicado en la muerte neuronal asociada con las convulsiones. Los hallazgos obtenidos utilizando modelos experimentales sugieren, en su mayoría, una relación entre la IL-1ß y la generación de las convulsiones, así como con la muerte neuronal debido a estas. Recopilando esta información la comunidad científica ha sugerido a la neuroinflamación, y en particular a la IL-1ß, como un blanco para el estudio de la etiología y las consecuencias de la epilepsia.

Contribuciones de autoría: JSMM participó en la concepción, redacción y revisión crítica del artículo. DMAC participó en la redacción del artículo. LXCP participó en la redacción del artículo y en la elaboración de la figura. JMQ participó en la redacción y revisión crítica del artículo MLLM participó en la concepción, redacción, revisión crítica del artículo y aprobación de la versión final, así como en la obtención de financiamiento.

Fuentes de financiamiento: becas otorgadas por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) de México para estudios de doctorado (JSMM, número de registro 223546) y maestría (DMAC, número de registro 249772). Apoyo otorgado por el CONACYT para proyectos de investigación básica (MLLM., número de registro 106402).

Conflictos de interés: los autores declaran no tener conflicto de interés.

Instituto Nacional de Salud Lima - Lima - Peru
E-mail: revmedex@ins.gob.pe