Información farmacológica
REACCIONES ADVERSAS
Reacciones hepáticas intensas y graves a la leflunomida (Unión Europea)
El Comité de Especialidades Farmacéuticas (Committee for Propietary Medicinal Products: CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación del Medicamento (European Medicines Evaluation Agency: EMEA) ha recibido varios informes de lesiones hepáticas graves (entre ellas, hepatitis, insuficiencia hepática y algunos casos muy raros de necrosis hepática aguda), algunas mortales, en pacientes con artritis reumatoidea tratados con leflunomida (Arava®; Aventis). Este medicamento fue aprobado en los EE.UU. en 1998 y en la Unión Europea (UE) en septiembre de 1999; en la actualidad está comercializado en todos los países miembros de la UE y en Noruega.
La leflunomida, un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa, posee actividad antiproliferativa y está indicada en el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoidea activa. Con una exposición total estimada de 104 000 pacientes-año, se han notificado 296 casos de reacciones hepáticas, 129 de los cuales se consideraron graves, entre ellos 2 de cirrosis hepática y 15 de insuficiencia hepática, 9 de ellos mortales. Las reacciones hepáticas aparecieron en los primeros 6 meses de tratamiento. En mucho casos estaban presentes factores de confusión. Así, entre los 129 casos graves, 101 (78%) estaban recibiendo simultáneamente otras medicaciones hepatotóxicas y 33 (27%) presentaban otros factores de riesgo, tales como abuso de alcohol, alteraciones de la función hepática, insuficiencia cardíaca aguda, neumopatías graves o carcinoma pancreático; entre los pacientes con pruebas funcionales hepáticas anormales, el 58% también estaba recibiendo metotrexato o antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
En vista de la gravedad de estas reacciones, la EMEA recuerda que la leflunomida solo debería ser recetada por especialistas con experiencia en el tratamiento de las enfermedades reumáticas y llama la atención hacia los siguientes aspectos:
La leflunomida está contraindicada en pacientes con alteraciones de la función hepática.
Durante el tratamiento con leflunomida se han descrito casos raros de lesiones hepáticas graves, algunos de ellos mortales. La mayoría de estos casos ocurrieron en los primeros 6 meses de tratamiento. Aunque en muchos estaban presentes factores de confusión, no se puede excluir una relación causal con la leflunomida. Es fundamental que los médicos cumplan las recomendaciones relativas a la vigilancia de los pacientes tratados con este fármaco.
No es aconsejable el tratamiento simultáneo con metotrexato u otras medicaciones hepatotóxicas, pues se asocia a un aumento del riesgo de reacciones hepáticas graves.
Se debe determinar la concentración de alanina-aminotransferasa (ALT) antes del inicio del tratamiento y a intervalos mensuales, o más frecuentes, durante los primeros 6 meses; a partir de entonces, las determinaciones se repetirán cada 8 semanas.
Cuando se detecten elevaciones de la ALT dos a tres veces superiores a los valores normales se puede reducir la dosis de 20 a 10 mg y repetir los controles semanalmente. El tratamiento se debe suspender ante una elevación persistente más de dos veces superior al valor normal o una elevación más de tres veces superior a dicho valor.
Si se produce un efecto indeseable grave o se hace necesario eliminar rápidamente el metabolito activo, se deben seguir los procedimientos de "lavado" y vigilancia descritos en el Resumen de las Características del Producto (SPC). Lo mismo en caso de que haya que cambiar la leflunomida por otro fármaco antirreumático modificador de la actividad de la enfermedad.
Insuficiencia cardíaca asociada al uso de antiinflamatorios no esteroideos (España)
En un reciente estudio de casos y controles que comparó 149 primeros ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) con 272 ingresos sin IC, el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante la semana anterior al ingreso se asoció a una duplicación del riesgo de ingreso por IC, con la única excepción del ácido acetilsalicílico a bajas dosis. En los pacientes con antecedentes de IC que habían tomado AINE, el riesgo fue 10 veces mayor. Se calculó que los AINE fueron la causa precipitante de un 19% de todos los ingresos hospitalarios por IC. El riesgo fue proporcional a la dosis y a la semivida de eliminación de los AINE. Entre los más utilizados, los de mayor tiempo de eliminación a la mitad de la concentración son el piroxicam (50 h), el meloxicam (20 h), el rofecoxib (17 h) y el naproxeno (13 h); el ibuprofeno y el diclofenaco tienen un tiempo de eliminación a la mitad de unas 2 h.
Los autores concluyeron que el uso de AINE incrementa el riesgo de ingreso hospitalario por IC, sobre todo en pacientes con antecedentes de esta enfermedad. Dado que la IC es una causa frecuente de hospitalización y que los AINE son ampliamente utilizados, sobre todo en pacientes de edad avanzada, un aumento modesto del riesgo relativo de descompensación asociado a su uso puede tener importantes implicaciones clínicas y de salud pública. Aunque sean de uso muy amplio, los AINE raramente son de primera elección. El dolor suele responder a los analgésicos no antiinflamatorios, como el paracetamol o el metamizol. En pacientes con IC, incluso compensada, hay que evitar el uso de AINE, aunque estén recibiendo tratamiento diurético. En cualquier caso hay que evitar los AINE con un tiempo de eliminación más prolongado.
Efectos oculares adversos del ácido alendrónico (Francia)
Los difosfonatos son inhibidores de la resorción ósea y están indicados en el tratamiento de la enfermedad de Paget ósea y de la hipercalcemia maligna, en el tratamiento paliativo de las metástasis óseas, con o sin hipercalcemia, y del mieloma en estadio III, y en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. En Francia existen seis difosfonatos: los ácidos alendrónico, clodrónico, etidrónico, ibandrónico, pamidrónico y tiludrónico.
En 1999 se publicaron tres casos de escleritis y uveítis relacionados con el ácido alendrónico en otras tantas mujeres de 57 a 77 años con osteoporosis posmenopáusica. Los trastornos oculares se manifestaron pocas semanas después del inicio del tratamiento. Los principales síntomas consistieron en dolor ocular, diplopia y edema palpebral, y desaparecieron después de retirar el ácido alendrónico e iniciar el tratamiento con antiinflamatorios locales u orales. No se mencionaban las dosis de ácido alendrónico que estaban recibiendo las pacientes y no se intentó volver a administrar el fármaco.
La uveítis anterior es rara, con una incidencia anual estimada de aproximadamente 12 casos por 100 000. Además del dolor y de los trastornos de la visión, hay riesgo de complicaciones glaucomatosas y cataratas. Los efectos oculares adversos del ácido pamidrónico están bien documentados. Los casos de uveítis observados en pacientes tratados con ácidos alendrónico o risendrónico indican que todos los difosfonatos aminados comparten este riesgo.
Miocarditis por clozapina
La clozapina es un neuroléptico usado en el tratamiento de la esquizofrenia crónica (al menos 2 años de duración) y grave tras el fracaso de otros neurolépticos o la intolerancia a ellos. Uno de sus efectos adversos más problemáticos y potencialmente mortal es la agranulocitosis, que requiere controles semanales de los recuentos de leucocitos y neutrófilos durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y mensuales a partir de entonces.
De acuerdo con una revisión publicada por las autoridades de farmacovigilancia de Nueva Zelanda, los laboratorios Novartis han sido notificados a finales de 1999 de 125 casos de miocarditis en todo el mundo, 35 de ellos mortales. En el 53% de los casos el problema se manifestó en el primer mes de tratamiento. Dos tercios ocurrieron en varones. Se han propuesto varias hipótesis para explicar estas reacciones adversas, pero ninguna de ellas es totalmente convincente y, por lo tanto, no se pueden proponer medidas preventivas concretas.
Numerosos casos incriminan claramente a la clozapina en el inicio de las miocarditis y miocardiopatías dilatadas, a veces mortales. La aparición de problemas cardíacos en pacientes tratados con clozapina debería alertar al médico de una posible miocarditis y, en caso de que se confirme su presencia, se debe proceder a la retirada del fármaco. Los autores consideran que el riesgo de trastornos cardíacos es otro motivo para no utilizar la clozapina más que como último recurso.
Reacciones al propofol a altas dosis y a largo plazo (Reino Unido)
El propofol (Diprivan®) es un anestésico intravenoso de corta duración que también se utiliza en la sedación de los adultos sometidos a respiración artificial en unidades de cuidados intensivos. Un estudio reciente ha sugerido la existencia de una asociación entre la insuficiencia cardíaca y la infusión a largo plazo de altas dosis de propofol utilizadas en la sedación de pacientes adultos con lesiones craneales. Se describen siete pacientes que presentaron acidosis metabólica, hiperpotasemia o rabdomiólisis. Con anterioridad ha habido informes similares de casos de hiperlipidemia y hepatomegalia en niños ingresados en unidades de cuidados intensivos y sedados con infusiones de propofol. Se les recuerda a los médicos que no se debe superar la dosis de propofol recomendada para la sedación (hasta 4 mg/kg/h).
Glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento con topiramato (Estados Unidos)
La FDA y el fabricante (Ortho- McNeil) han reforzado las advertencias y precauciones de los prospectos de los comprimidos y cápsulas de topiramato (Topamax®), fármaco indicado como complemento del tratamiento de los adultos y niños de 2 a 16 años con convulsiones. Tanto en la población adulta como en la población pediátrica, se han descrito casos de glaucoma de ángulo estrecho caracterizados por dolor ocular, miopía aguda y aumento de la presión intraocular. El tratamiento primario de esta reacción adversa consiste en la retirada del topiramato; en ausencia de tratamiento se pueden producir secuelas graves, como la pérdida permanente de la visión. Los pacientes tratados con topiramato deben buscar atención médica inmediata en cuanto sufran dolor periorbitario o visión borrosa.
Acontecimientos adversos cardíacos graves asociados al acetato de levometadil (Estados Unidos)
Se les notifica a los profesionales sanitarios la aparición de acontecimientos adversos cardíacos graves, entre ellos la prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas graves, asociados a la administración de acetato de levometadil (Orlaam®), un fármaco utilizado en el tratamiento de la adicción a los opiáceos. El fabricante (Roxane Laboratories) ha realizado importantes cambios en el prospecto de Orlaam®, consistentes en la adición de un recuadro negro de advertencia y en cambios de las secciones relativas a las precauciones, contraindicaciones e interacciones farmacológicas.
Acontecimientos adversos graves cardíacos y hepáticos con la terbinafina y el itraconazol (Estados Unidos)
La FDA ha hecho pública una advertencia sobre los tratamientos sistémicos de las onicomicosis con clorhidrato de terbinafina (Lamisil®) e itraconazol (Sporanox®). Se notifica a los profesionales sanitarios la posible asociación de la administración de itraconazol con acontecimientos adversos cardíacos graves, y de la administración tanto de itraconazol como de clorhidrato de terbinafina con acontecimientos adversos hepáticos. Los nuevos prospectos de ambos medicamentos recomiendan a los profesionales sanitarios que antes de iniciar un tratamiento con estos fármacos obtengan muestras de la uñas para realizar pruebas de laboratorio que confirmen el diagnóstico de onicomicosis. Esto no se aplica a las formulaciones de Lamisil® que no requieren receta médica, pues consisten en cremas tópicas.
Neuropatía periférica por nitrofurantoína (Australia)
La neuropatía periférica es un efecto bien conocido de la nitrofurantoína, un antibiótico utilizado en la profilaxis de las infecciones urinarias. Sin embargo, el reconocimiento de este efecto podría resultar más difícil a medida que disminuye el uso de la nitrofurantoína.
El Comité Asesor sobre Reacciones Adversas a los Fármacos (Adverse Drug Reactions Advisory Committee) de Australia ha recibido 18 informes de neuropatía periférica desde 1978. Entre 1990 y 1997 no se notificó ningún caso, pero en los últimos 4 años ha habido tres. Quince de los 18 ocurrieron en mujeres de edad avanzada. Las dosis oscilaron entre 100 y 400 mg/día (mediana de 250 mg/día), y el tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas fue de 3 semanas a más de 12 meses (mediana de 2 a 3 meses). Solo se ha documentado la recuperación de 4 de los 18 pacientes. La neuropatía periférica puede ser grave e irreversible.
Se recomienda cautela al prescribir nitrofurantoína a pacientes de edad avanzada, con disfunción renal o en tratamiento con este fármaco durante largo tiempo. El uso de la mínima dosis eficaz puede contribuir a reducir el riesgo de neuropatía periférica, y la aparición de síntomas compatibles debería llevar a la retirada del fármaco.